Es begann mit kranken Kühen und endete Jahre später in einer infektiologischen Zwickmühle. Bei unserer Patientin sind hartnäckige Lymphknotenschwellungen erst der Anfang des Rätsels. Kommt ihr mit diesen Fotos auf die Lösung?
Alles beginnt im Jahr 2019 auf dem landwirtschaftlichen Betrieb einer damals 41-jährigen Landwirtin. Im Rinderbestand bricht Mycobacterium bovis aus – der Erreger der Rindertuberkulose! Ein klassischer Zoonose-Alarm, die Behörden sind in heller Aufregung. Die Herde wird gekeult. Kurz darauf erste Kollateralschäden: Der Ehemann entwickelt etwas später eine latente tuberkulöse Infektion (LTBI) und wird leitliniengerecht behandelt. Seine Frau bleibt zunächst beschwerdefrei.
Vier Jahre vergehen. Die kranken Kühe sind längst vergessen, da bemerkt die Frau eine Schwellung links am Hals. Die Suchmaschine spuckt bedrohliche Diagnosen aus „Lymphom, Metastasen, Krebs!“ Der Lymphknoten wird chirurgisch entfernt. Die Histopathologie zeigt verkäsende Granulome – kein Malignom. Alle sind erleichtert. Dass auch die molekulargenetische Diagnostik negativ bleibt, wird nur noch am Rand bemerkt. Weitere Untersuchungen gibt es keine, der Fall versandet. Ein fataler Trugschluss, wie sich später zeigen sollte.
Zwei weitere Jahre später stellt sich die Patientin erneut vor – diesmal in unserer Klinik und wieder mit einer Schwellung am Hals. „Oh Gott, was ist das? Habe ich Krebs?“ Diesmal ist es rechts: Massiv vergrösserte Lymphknoten rechts cervical. Das zervikale Kontrastmittel-CT zeigt das ganze Ausmaß: multiple, konfluierende und teils bereits verkalkte Lymphknoten mit einem maximalen Durchmesser von zwei Zentimetern.
CT Thorax: Massive Lymphome cervikal
Ist es doch Krebs? Nach mehreren Gesprächen dämmert uns langsam, dass das kein gewöhnlicher Fall ist. Wir beginnen mit der Diagnostik, der IGRA-Test fällt prompt positiv aus. Aber was heißt das schon? Die Patientin kommt ursprünglich aus Südostasien, die lokale Inzidenz für Tuberkulose ist hoch. Wir stellen sie einmal auf den Kopf: Mehrfach Sputum, Urinproben, Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) und umfangreiche Bildgebung. Alles negativ. Hat sie doch ein Lymphom? CT Thorax: Massive Lymphome cervikalEs nützt nichts, eine erneute OP ist unumgänglich. Wir stellen sie in der HNO vor, der Lymphknoten wird entfernt. Die schlimmsten Befürchtungen werden glücklicherweise nicht wahr – keine Malignität. Aber was ist es dann?
Also doch Tuberkulose? Die Histologie passt, wir starten umfangreiche Untersuchungen aus dem Material. Mikroskopie: negativ. Einzig und allein die PCR des entnommenen Lymphknotens liefert den ersten erlösenden Treffer: Positiv auf den Mycobacterium-tuberculosis-Komplex, eine Resistenz auf Rifampicin kann ausgeschlossen werden. Mykobakterien! Aber welche? Mit der Vorgeschichte der Patientin kann es sowohl M. bovis als auch M. tuberculosis sein – die PCR differenziert nicht, therapeutisch macht es einen Unterschied – doch dazu später mehr. Wir beginnen zunächst eine 4-fach Therapie mit Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol und hoffen auf die Kulturen. Doch es bleibt kompliziert, alle Kulturen bleiben negativ.
Kaum ist die Operation vorbei, fangen die Probleme an. Zuerst fängt sich die Patientin eine lokale bakterielle Wundinfektion ein, die wir antibiotisch in den Griff bekommen. Doch die Wunde will und will nicht heilen – sie sezerniert durchgehend und kleinere Dehiszenzen bleiben hartnäckig.
Wundheilungsstörung nach Lymphknoten-EntfernungUnd dann passiert noch etwas Merkwürdiges: Der Hals schwillt unter der frisch angesetzten antituberkulösen Therapie erst recht an, die Patientin ist völlig verunsichert. Hat die Therapie versagt? Falsche Diagnose? Sind die Keime resistent? Wir ziehen das Forschungszentrum Borstel hinzu, schrittweise kommt Licht ins Dunkel. In einer erneuten PCR wird Mycobacterium-tuberculosis-Komplex bestätigt. Zudem können wir zumindest eine genotypische Resistenz gegen INH im Verlauf noch ausschließen. Was ist es dann? Ein TB-IRIS, das gefürchtete tuberkuloseassoziierte Immunrekonstitutionssyndrom. Die Rettung? Systemische Glukokortikoide. Unter der Steroidgabe geht die Schwellung endlich zurück und die protrahierte Wundheilungsstörung findet nach Monaten ein gutes Ende.
Da wir aufgrund der Vorgeschichte nicht wissen, ob wir es mit M. tuberculosis oder dem tierischen Verwandten M. bovis zu tun haben, leiten wir die standardmäßige zweimonatige Vierfachtherapie mit Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid ein. Wegen der intrinsischen Pyrazinamid-Resistenz von M. bovis gegen Pyrazinamid dürfen wir uns auf den normalen 6-Monats-Kurs nicht verlassen. Wir verlängern die Erhaltungstherapie mit Rifampicin und Isoniazid auf sieben Monate, sodass die Patientin am Ende eine Gesamttherapiedauer von neun Monaten absolviert.
Das Immunrekonstitutionssyndrom (TB-IRIS) ist der Albtraum eines jeden Therapeuten, der die Dynamik der Erkrankung nicht kennt. Es tritt typischerweise Wochen nach Beginn einer wirksamen antituberkulösen Therapie auf. Recht bekannt ist das Phänomen bei HIV-Patienten, doch auch die Tuberkulose macht ihre eigene Immunsuppression. Während die Medikamente die Mykobakterien erfolgreich abtöten, werden enorme Mengen an Antigenen frei. Das zuvor durch die Infektion blockierte oder erschöpfte Immunsystem formiert sich neu und startet einen hyperentzündlichen Gegenangriff. Klinisch imitiert dies ein Therapieversagen oder ein Rezidiv. Wichtigste Regel: Die antituberkulöse Therapie wird unverändert fortgesetzt! Die überschießende Entzündung wird stattdessen mit Kortison eingebremst.
Die molekulargenetische PCR-Diagnostik ist ein Segen – sie liefert innerhalb weniger Stunden das Ergebnis „M. tuberculosis-Komplex“. Das Problem: Dieser Komplex umfasst zwar sowohl den klassischen humanen Erreger M. tuberculosis als auch u.a. den zoonotischen Erreger M. bovis, kann aber dazwischen nicht differenzieren. Für die Klinik ist die Differenzierung jedoch essenziell:
Warum haben wir im vorliegenden Fall trotz modernster Medizin keine Speziesidentifikation (also die Unterscheidung zwischen M. tuberculosis und M. bovis) hinbekommen? Die Antwort liegt in einer klassischen diagnostischen Fehlerquelle bei chirurgischen Biopsien: dem Materialmangel und der falschen Konservierung. Bei der Operation wurde trotz ausreichend Material lediglich eine kleine Stanze aus dem entnommenen Lymphknoten für die Mikrobiologie gesichert. Der gesamte restliche, Lymphknoten wurde vom OP-Team routinemäßig und gut gemeint sofort in Formalin eingelegt, um ihn für die Pathologie zu fixieren. Genau das war der Todesstoß für die weiterführende Kultur. Formalin vernetzt Proteine und DNA – und tötet Mykobakterien zuverlässig ab. Für eine molekulargenetische Subspezifizierung oder eine kulturelle Differenzierung im Nationalen Referenzzentrum für Mykobakterien in Borstel reichte das spärliche Material der unfixierten Stanze schlichtweg nicht aus, da Lymphknotenherde meist „paucibazillär“ (also keimarm) sind. Wenn die Kultur aufgrund von abgetöteten Keimen im Formalin nicht anwächst, bleibt die Speziesbestimmung unmöglich.
Klinisches Fazit für die Praxis
Dieser Fall wurde beim 17. Kongress für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin (KIT) in Köln als Poster mit Kurzvortrag präsentiert.
Bildquelle: Travis Leery, Unsplash
