Paraproteine dienen als wichtiger Marker bei einem Verdacht bzw. zum Ausschluss einer Monoklonalen Gammopathie (MG). Der erste Schritt der Diagnostik einer MG besteht daher aus dem Nachweis des Paraproteins. Hierfür empfehlen nationale sowie internationale Leitlinien eine Kombination folgender Serumtests:1–3
Mit der kombinierten Anwendung dieser drei Tests können > 97 % aller MG nachgewiesen werden.4
Mit der SPE werden die Serumproteine im elektrischen Feld nach Größe und Ladung getrennt. Durch die zuvor bestimmte Konzentration des Gesamtproteingehalts im Serum können pathologische Veränderungen in der Verteilung der Serumproteine (Albumin, Alpha-1-Globuline, Alpha-2-Globuline, Beta-Globuline und Gamma-Globuline) festgestellt werden.5 Ein erster Hinweis auf das mögliche Vorliegen einer MG ist ein schmaler Peak, auch M-Gradient genannt, der in der Regel in der Gamma-Fraktion des Elektropherogramms erscheint (Abb. 1).6
Bei der Interpretation des M-Gradienten ist allerdings Vorsicht geboten, da die SPE allein bei der Diagnose einer MG oft nicht ausreichend aussagekräftig ist. Das liegt daran, dass monoklonale FLCs und Immunglobuline häufig untypisch in andere Fraktionen, häufig in die Beta-Fraktion, migrieren.7,8 Zusätzlich können die FLCs durch andere Serumproteine überlagert werden.8 Außerdem stellt die begrenzte Sensitivität der SPE eine grundlegende Limitation der Methode dar. Der M-Gradient ist erst ab einer Paraproteinkonzentration von etwa 1 g/L erkennbar.5 Bei der Quantifizierung von Mengen < 10 g/L weist die SPE eine hohe Schwankungsbreite auf.9
Durch diese Limitationen können ca. 20 % der Paraproteine mittels SPE nicht korrekt visualisiert werden.4Abb.1 Serumproteinelektrophorese mit normaler (grün) und pathologischer Gamma-Fraktion (orange). Adaptiert nach 6.
Eine rein quantitative Analyse der Paraproteine reicht nicht aus, um den Verdacht auf eine MG zu bestätigen oder auszuschließen. Daher wird parallel zur SPE die Durchführung einer Immunfixationselektrophorese im Serum (sIFE) durchgeführt, die insbesondere der Typisierung des Paraproteins dient und zudem eine höhere Sensitivität als die SPE aufweist.2,4 Die IFE ermöglicht es, durch die Verwendung von Antiseren gegen definierte Immunglobuline und Leichtketten den Typ des monoklonalen Paraproteins zu spezifizieren. Standardmäßig werden hierbei IgA, IgG und IgM sowie die Gesamt-Leichtketten Kappa und Lambda untersucht. Bei entsprechendem Verdacht oder weiterem diagnostischen Bedarf können ergänzend auch seltenere Immunglobuline IgD und IgE sowie Freie Leichtketten bestimmt werden (Abb. 2).2,6
Aufgrund der hohen Sensitivität des Nachweises Freier Leichtketten erfolgt bei Verdacht auf eine MG ergänzend deren quantitative Bestimmung im Serum. Diese Untersuchung ist insbesondere relevant, da einige Formen einer MG ausschließlich oder überwiegend Freie Leichtketten produzieren und somit elektrophoretisch allein nicht sicher erfasst werden können. Die Bestimmung der Freien Leichtketten sollte daher stets in Kombination mit den elektrophoretischen Methoden erfolgen (Abb. 3). Das Verhältnis der FLCs Kappa und Lambda zueinander wird bei der Bestimmung mittels der k/λ-Ratio ermittelt. Eine abnorme k/λ-Ratio (< 0,26 bzw. > 1,65) kann eine Aussage zur Klonalität der FLCs liefern und ein Hinweis auf das Vorliegen einer MG sein.1,10 Darüber hinaus spielen Freie Leichtketten eine wichtige Rolle im Monitoring sowie in der Beurteilung des Therapieansprechens.1,10
Abb. 3 Diagnose-Algorithmus bei einer Monoklonalen Gammopathie. Adaptiert nach 1-3.
Für die Diagnose einer MGUS müssen die Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) erfüllt sein. Hierzu zählt insbesondere der Nachweis folgender Parameter:6,11
Bestimmte Formen der MG lassen sich mittels SPE nicht zuverlässig nachweisen. Dies betrifft insbesondere Erkrankungsformen, bei denen das Paraprotein ausschließlich aus FLCs besteht, wie z. B. die Leichtketten-Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (LC-MGUS) oder das Leichtketten-Multiple-Myelom (LCMM).6 FLCs werden unter physiologischen Bedingungen weitgehend rückresorbiert. Übersteigt die Paraproteinkonzentration im Blut jedoch die tubuläre Resorptionskapazität oder liegt eine Nierenschädigung vor, kommt es zu vermehrter Ausscheidung von FLCs über die Nieren.12 Eine Leichtketten-MGUS liegt vor, wenn die Plasmazellen im Knochenmark < 10 % betragen, ein pathologisches FLC-Verhältnis mit erhöhter involvierter Leichtketten-Konzentration und eine Menge an monoklonalem Protein im Urin von < 500 mg/24 h vorliegt, während eine schwerkettentragende Immunglobulin-Fraktion in der Immunfixation fehlt.3
Die klinische Relevanz von MGUS und MM werden im Beitrag „Monoklonale Gammopathien: Formen und klinische Relevanz“ näher erläutert.
Nach positivem Nachweis eines M-Proteins folgen weitere Untersuchungen, wobei die Notwendigkeit einer Knochenmarkpunktion vom individuellen Risikoprofil abhängt. Zur Einschätzung des MGUS-Progressionsrisikos wird die Mayo-Risikostratifizierung verwendet, die unter anderem den Isotyp, die Höhe des M-Proteins und die k/λ-Ratio berücksichtigt. Bei niedrigem Risiko kann zunächst auf eine Knochenmarkpunktion verzichtet werden, während bei auffälligen Befunden oder klinischem Verdacht auf eine höhergradige Plasmazellerkrankung eine Knochenmarkuntersuchung angezeigt ist.13
Zum Nachweis oder Ausschluss eines MM werden die SLiM-CRAB-Kriterien herangezogen. SLiM-CRAB ist ein Akronym, unter dem die Kriterien nach der IMWG für die Diagnose eines MM definiert sind (Tab. 1).2,3,6 Das Vorliegen eines oder mehrerer SLiM-CRAB-Kriterien mit einem Nachweis von > 10 % klonaler Plasmazellen im Knochenmark ist indikativ für ein behandlungspflichtiges MM.2
Verhältnis involvierte FLC zu nicht-involvierter FLC (i/uFLC) > 100
Tab. 1 SLiM-CRAB-Kriterien für die Diagnose eines MM. Adaptiert nach 3,6.
Die AL-Amyloidose ist eine klinisch relevante Ausprägung einer MG. Sie entsteht durch die Ablagerung fehlgefalteter, monoklonaler FLCs in Organen und kann z. B. Herz, Nieren, Leber, Nervensystem und Gastrointestinaltrakt betreffen. Typische klinische Hinweise sind unter anderem Müdigkeit, Gewichtsverlust, Ödeme, Dyspnoe, Palpitationen, periorbitale Einblutungen („Waschbäraugen“), Proteinurie, Makroglossie, Neuropathie, orthostatische Beschwerden und gastrointestinale Symptome.14 Für die Diagnosesicherung sind erforderlich:15
Abkürzungen:
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