Die Monoklonale Gammopathie (MG) – auch als Paraproteinämie bezeichnet – ist eine Plasmazelldyskrasie, die durch eine unkontrollierte monoklonale Proliferation von Plasmazellen entsteht.1
Plasmazellen produzieren diverse Immunglobuline (IgA, IgG, IgM, IgE, IgD) inklusive Freier Leichtketten (FLC) (Kappa oder Lambda). Durch die Entartung von Plasmazellen werden in den meisten Fällen strukturell identische, oft funktionslose Immunglobuline und/oder FLCs produziert, die als Paraprotein bzw. M-Protein bezeichnet werden. Liegt keine MG vor, ist die Verteilung der Immunglobuline/FLCs polyklonal. Tritt eine MG auf, so entsteht durch das Paraprotein ein monoklonales Verteilungsmuster der Immunglobuline/FLCs. (Abb. 1).1
Abb. 1:Entwicklung und Verteilung von Plasmazellen. Adaptiert nach 2.Links: Normale Verteilung von Plasmazellen, Antikörpern und FLCs bei gesunden Personen.Rechts: Monoklonale Entartung einer Plasmazelle mit Überproduktion monoklonaler Antikörper und FLCs bei MG.
Die Symptome, die mit der abnormalen Vermehrung von Plasmazellen und/oder dem Auftreten eines Paraproteins einhergehen, sind vielfältig und oft unspezifisch. Diese Symptome einer MG umfassen unter anderem Knochenschmerzen, Anämie, Müdigkeit, ungeklärte Herzinsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen sowie eine erhöhte Infektanfälligkeit (Abb. 2).1,3–7 Aufgrund dieser vielfältigen und unspezifischen Symptomatik wird die MG oft erst spät erkannt. Zum Teil wird sie erst nach einem Therapieversagen oder nach einer initial falschen Diagnose identifiziert.1,5
Abb. 2 Vielseitige und unspezifische Symptome einer MG. Adaptiert nach 3–7.
Wie stark die Symptome einer MG ausgeprägt sind, hängt dabei nicht ausschließlich von der Menge des veränderten Anteils des Paraproteins ab, sondern auch von dessen individuellen biochemischen Eigenschaften.1 Auch Mechanismen wie die biologische Aktivität der veränderten Plasmazellen können die Symptome einer MG auslösen z. B. durch:8
Vor diesem Hintergrund umfasst die MG mehrere klinische Entitäten, die von klinisch zunächst unauffälligen Vorstufen wie der Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) über auffällige Ausprägungen wie die Monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz (MGCS), das Smouldering Multiple Myelom (SMM) bis hin zur malignen Form des Multiplen Myelom (MM) reichen.1,5,6
Diagnostik-Kriterien zur Abgrenzung des malignen und zwingend behandlungsbedürftigen MM von anderen Formen der MG werden unter dem Akronym SLiM-CRAB-Kriterien zusammengefasst.9 Diese erfassen diverse Parameter, wie die Konzentration des Serumkalziums, des Serumkreatinin, des Hämoglobin, die Infiltrationsrate der monoklonalen Plasmazellen im Knochenmark und mögliche Knochenläsionen, sowie das Verhältnis Freier Leichtketten im Serum (i/uFLC ≥ 100).9 Weitere Informationen zu den SLiM-CRAB-Kriterien, wie auch zur allgemeinen Diagnostik der MG und ihrer klinischen Ausprägungen finden Sie zukünftig auch auf diesem Kanal.
Neben der Progression zu einem MM oder einer anderen malignen Erkrankung kann eine MGUS zahlreiche klinische Ausprägungen aufweisen. Unabhängig von der Tumorlast kann eine MG, sofern sie die Kriterien einer malignen Erkrankung nicht erfüllt, bereits klinisch relevant sein. Die Symptome sind dabei direkt auf das monoklonale Paraprotein oder den Plasmazellklon selbst zurückzuführen.10 Diese Formen der MG werden unter der MGCS zusammengefasst. Eine Ausprägungsform der MGCS stellt die AL-Amyloidose dar. Die vermehrte Produktion funktional veränderter Paraproteine, in diesem Fall der FLCs, führt hierbei zu einer Ablagerung als Amyloidfibrillen im Gewebe unterschiedlicher Organe.8 Diese Ansammlung kann Funktionsstörungen verursachen, die unbehandelt lebensbedrohlich sein können. Klinisch ist diese Unterscheidung von MGUS und MGCS entscheidend, da die verschiedenen Formen unterschiedliche Verlaufsdynamiken und Therapiebedarfe aufweisen.9
Die MGUS ist eine MG ohne spezifische Symptome und wird daher oft nur als Zufallsbefund entdeckt.9 Sie gilt als Präkanzerose für die Entwicklung des MM. Weltweit sind 2,1–5,8 % der Bevölkerung von einer MGUS betroffen mit einem Progressionsrisiko in eine maligne Erkrankung von ca. 1–1,5 % pro Jahr.9 Hierbei ist anzumerken, dass auch Betroffene mit MGUS, die kein MM entwickeln, früher versterben und eine höhere Morbidität aufweisen.9 In seltenen Fällen können bei Betroffenen mit MGUS nicht-maligne Erkrankungen mit klinischer Relevanz auftreten, die bereits vor dem Übergang in eine maligne Erkrankung therapiebedürftig sein können.9 Ein seltenes, aber eindrucksvolles Beispiel hierfür ist die durch eine MG bedingte Bildung monoklonaler Antikörper gegen Insulin. Dabei wird zunächst häufig aufgrund des niedrigen Insulinspiegels fälschlicherweise Diabetes mellitus diagnostiziert und eine Insulintherapie eingeleitet. Da sich die Antikörper jedoch auch gegen das supplementierte Insulin richten, bleibt die Therapie wirkungslos. Die Folge: Fehldiagnosen, Therapieversagen und ein Fortschreiten der Beschwerden mit potenziell schweren Komplikationen.9
MG sind weit mehr als eine hämatologische, potenziell pathologische Veränderung: Die klinischen Auswirkungen reichen von kardialen Funktionsstörungen über renale und skelettale Veränderungen bis hin zu neurologischen Auffälligkeiten.10 Die vielfältigen Ausprägungsformen zeigen, warum MGUS und verwandte Formen in vielen Fachdisziplinen relevant sind und welche seltenen, aber klinisch bedeutsamen Manifestationen auftreten können.
In den kommenden Beiträgen auf diesem Kanal erwarten Sie vertiefende Einblicke in die Diagnostik der Monoklonalen Gammopathie und die Relevanz für diverse medizinische Fachbereiche. Ziel ist es, die frühzeitige Identifikation klinisch relevanter Monoklonaler Gammopathien zu verbessern und potenziell therapiebedürftige Verläufe rasch zu erkennen.
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