„Übergewicht liegt bei uns einfach in der Familie.“ Vor Ihnen in der Sprechstunde sitzt ein 35-jähriger Patient, der angibt, sich strikt an Diäten zu halten und regelmäßig Sport zu treiben, aber nur geringe Gewichtsveränderungen zeigt. Nicht selten werden solche Aussagen mit Skepsis aufgenommen und schnell als Ausrede für einen ungesunden Lebensstil interpretiert. Die moderne Genetik zeichnet jedoch ein differenzierteres Bild: Gene beeinflussen, wie Hunger, Sättigung und Energiehaushalt reguliert werden und damit, wie unterschiedlich Menschen auf dieselben Umweltbedingungen reagieren.1-3 Dabei ist „Genetik“ kein einheitlicher Mechanismus: Vielmehr beeinflussen genetische und epigenetische Faktoren das Körpergewicht über verschiedene biologische Mechanismen.
Monogene Formen der Adipositas beruhen auf einzelnen genetischen Veränderungen, die zu einem Funktionsverlust eines entscheidenden Proteins führen (Loss-of-function-Mutationen).2
Ein klassisches Beispiel ist Leptin, ein von Fettzellen gebildetes Hormon, das dem Gehirn signalisiert: „Du bist satt!“.2 Fällt dieses Signal aufgrund einer genetischen Mutation aus, ist die Folge eine schwere, früh einsetzende Adipositas, die unbehandelt lebensbedrohlich sein kann.1,2
Ebenfalls gut untersucht sind Mutationen im MC4R-Gen, das für den Melanocortin-4-Rezeptor kodiert.3 Dieser Rezeptor spielt eine Schlüsselrolle im Hypothalamus und beeinflusst sowohl Appetit als auch Energieverbrauch.3
In Zahlen – Wie schwer wiegt eine Mutation?
Die Behandlung ist bei monogener Adipositas besonders anspruchsvoll, da klassische Lebensstilmaßnahmen häufig nur eine begrenzte Wirkung zeigen.3 Monogene Mutationen sind jedoch nur in seltenen Fällen die Ursache für Adipositas.2,3
Für die meisten Menschen mit Übergewicht gibt es keine einzelne „schuldige“ Mutation. Vielmehr wirken zahlreiche kleine Veränderungen im Erbgut zusammen, sogenannte SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismen), die das individuelle Risiko für eine Gewichtszunahme beeinflussen.2 Jede einzelne Variante hat nur einen kleinen Effekt. In ihrer Summe prägen sie jedoch die individuelle Anfälligkeit für Übergewicht.2
Inzwischen wurden 52 Gen-Loci identifiziert, deren Varianten mit einem erhöhten Body-Mass-Index assoziiert sind.2 Besonders gut untersucht ist das FTO-Gen (fat mass and obesity-associated gene).1,2 Bestimmte Veränderungen im FTO-Gen treten häufig gemeinsam auf und hängen mit dem BMI zusammen. Jede einzelne Veränderung wirkt dabei nur gering:
In Zahlen – Kleine Veränderungen große Wirkung?
Wie stark diese SNPs das Gewicht beeinflussen, hängt also von der individuellen Kombination und Häufigkeit der Varianten ab. Das bedeutet, dass manche Menschen genetisch stärker prädisponiert sind und es dadurch besonders schwer haben können, Gewicht zu verlieren, während andere weniger stark betroffen sind.
Im Mutterleib wird nicht nur unsere DNA-Sequenz festgelegt, es entsteht auch eine Art „Formatierung“ der Gene, die beeinflusst, wie sie später abgelesen werden. Die Forschung an Zwillingen zeigt: Eineiige Zwillinge weisen nahezu identische Formatierungsmuster auf, während diese bei zweieiigen Zwillingen kaum übereinstimmen.4 Diese „Formatierung“ fällt unter den Begriff Epigenetik. Sie beschreibt Veränderungen der Genaktivität, ohne dass die DNA-Sequenz selbst verändert wird. Eine zentrale Rolle spielt dabei die DNA-Methylierung, bei der Methylgruppen an die Nukleobasen der DNA angeheftet werden, um Gene stärker oder schwächer zu aktivieren.4 Besonders gut untersucht ist das POMC-Gen, das eine Schlüsselrolle bei der Regulation des Sättigungsgefühls spielt.4 Eine verstärkte Methylierung dieses Gens führt zu einer reduzierten Genexpression und damit zu einer Abschwächung des Sättigungsgefühls.5
In Zahlen – Wie stark prägt die Formatierung?
Studien zeigen, dass bei Frauen eine starke Methylierung des POMC-Gens mit einem um etwa 44 % erhöhten Risiko für Adipositas assoziiert ist.4,5
Die drei beschriebenen Ebenen machen deutlich: Die genetischen und epigenetischen Ursachen für Adipositas sind heterogen. Entsprechend unterschiedlich sind auch die Voraussetzungen für eine erfolgreiche Gewichtsreduktion. Für die ärztliche Praxis bedeutet das:
Monogene Defekte, polygenetische Varianten und epigenetische Prägungen beeinflussen das Körpergewicht auf unterschiedliche Weise, legen es jedoch nicht unveränderlich fest.1-4,8 Eine konsequente Umsetzung gesunder Ernährungsgewohnheiten kann den Einfluss genetischer Risikofaktoren abschwächen.8 Die Aufklärung über mögliche genetische Prädispositionen kann dabei helfen: Betroffene verstehen besser, warum Abnehmen unterschiedlich schwerfallen kann, und Frust sowie (Selbst-)Stigmatisierung könnten reduziert werden. Für die Praxis bedeutet dieses Wissen, Therapieziele realistischer zu formulieren, Erfolge und Misserfolge fairer einzuordnen und die biologische Vielfalt hinter dem klinischen Bild „Adipositas“ stärker zu berücksichtigen.
Referenzen:
