Fünf Schritte für ein erfolgreiches irAE-Management im EC

Fünf Schritte für ein erfolgreiches irAE-Management im ECImmuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Behandlung des fortgeschrittenen und rezidivierenden Endometriumkarzinoms (EC) grundlegend verändert. Als Programmed-cell-death-Protein-1 (PD-1), bzw. Programmed-cell-death-Ligand-1 (PD-L1), blockierende Antikörper verstärken sie die körpereigene Immunantwort gegen Tumorzellen – ein Wirkmechanismus, der Patientinnen neue Therapiechancen eröffnet. Dieser Eingriff ins Immunsystem kann jedoch ein spezifisches Nebenwirkungsprofil mit sich bringen: immunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs), die sich grundlegend von den klassischen Chemotherapie-Toxizitäten unterscheiden. Wie entstehen irAEs – und welche Organe können betroffen sein?Durch die Blockade der PD-1/PD-L1-Interaktion können selbstreaktive T-Zellen aktiviert werden, die nicht nur Tumorgewebe, sondern auch gesunde Körpergewebe angreifen.^1,2 Darüber hinaus wird die Funktion regulatorischer T-Zellen (T_reg) herunterreguliert, was zu einer verstärkten Entzündungsreaktion führen kann.² Die genaue Pathophysiologie ist noch nicht vollständig geklärt; bisher beobachtete irAEs verschiedener Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper sind jedoch vergleichbar.³ Grundsätzlich kann jedes Organsystem von irAEs betroffen sein. Häufig betroffene Organe umfassen Haut (z. B. Hautausschlag, Vitiligo), Gastrointestinaltrakt (z. B. Kolitis, Enteritis), endokrines System (z. B. Thyreoiditis, Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz) sowie Lunge (z. B. Pneumonitis).^3,4 Seltener, aber potenziell lebensbedrohlich sind kardiale irAEs wie Myokarditis sowie neurologische Manifestationen wie Enzephalitis oder demyelinisierende Neuropathien.^3,4 Bei gynäkologischen Patientinnen, die mit ICI behandelt wurden, zeigte eine retrospektive Analyse aus Mainz, dass rund ein Drittel eine irAE beliebiger Art und eines beliebigen Grades entwickelte – die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten irAE betrug 24 Wochen.⁵ Die häufigsten irAE waren Hypothyreose, Hepatitis und Kolitis.⁵ Wann und wie lange können irAEs auftreten? Das zeitliche Auftreten von irAEs ist variabel und unterscheidet sich je nach Organsystem und Art der Therapie. Früh im Therapieverlauf (ab Woche 4–6) treten typischerweise Hautreaktionen und gastrointestinalen Beschwerden wie Kolitis auf. Endokrinopathien und Hepatotoxizität manifestieren sich meist später (Woche 8–12), während Pneumonitis und Nephritis noch deutlich später im weiteren Verlauf auftreten können.³

Abbildung 1: Zeitliches Auftreten von irAEs und dem Schweregrad unter Behandlung mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern. Erstellt nach 3Entscheidend: irAEs wurden bis zu einem Jahr nach Behandlungsende beobachtet – das Monitoring sollte daher nicht mit Therapieabschluss enden.⁴ Auch wenn die meisten irAEs einen leichten bis mäßigen Schweregrad aufweisen, können Ereignisse von Grad 3 oder 4 lebensbedrohlich werden.⁴ In der bereits erwähnten Mainzer Kohorte gynäkologischer Patientinnen unter ICI waren 45 % der berichteten irAEs von Grad 3 oder 4.⁵ Dies unterstreicht die Notwendigkeit eines proaktiven, strukturierten Managements.^4,5 Management von irAEsDas Management von irAEs kann in einen Zyklus mit fünf Schritten strukturiert werden: Verhindern, Annehmen, Erkennen, Behandeln und Beobachten.⁶

Abbildung 2: Die fünf Säulen des irAE-Managements. Erstellt nach 6
Vor Therapiebeginn sollten Risikofaktoren identifiziert, Baseline-Werte erhoben und Patientinnen sowie BehandlerInnen über mögliche Nebenwirkungen informiert werden. Darüber hinaus sollten die Patientinnen dafür sensibilisiert werden, dass eine bestehende oder abgeschlossene Immuntherapie bei jeder Neuvorstellung im ärztlichen Kontext genannt werden sollte. So kann auch bei unspezifischen Symptomen die Möglichkeit einer irAE frühzeitig in Betracht gezogen werden.¹ Während der Therapie empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle vor jedem Zyklus. Jedes neue Symptom sollte zunächst als mögliche irAE eingeordnet werden – und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit Organspezialisten ist bei komplexen Verläufen unbedingt empfohlen.⁶ Bei der Behandlung von irAEs sollten internationale Leitlinien und die entsprechende Fachinformation beachtet werden. irAEs werden idR. nach ihrem Schweregrad, auf Basis der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) eingeordnet^2,7:

CTCAE-Grad 1: Die Behandlung mit ICI kann bei engmaschiger Behandlung fortgesetzt werden und der Einsatz von Kortikosteroiden ist nicht empfohlen.

CTCAE-Grad 2: Die Behandlung mit ICI sollte pausiert werden und topische oder systemische Kortikosteroide sollten gegeben werden (0,5–1,0 mg/kg/Tag oral).

CTCAE-Grad 3: Eine Behandlung mit ICI sollte entsprechend der Fachinformation unterbrochen oder dauerhaft beendet werden. Orale oder intravenöse systemische Steroide 1–2 mg/kg/Tag in den ersten 3 Tagen und anschließende Reduktion auf 1 mg/kg/Tag.

CTCAE-Grad 4: Dauerhafte Unterbrechung der Behandlung mit ICI und Methylprednisolon sollte intravenös 1–2 mg/kg/Tag in den ersten 3 Tagen mit anschließender Reduktion auf 1 mg/kg/Tag.

ICI haben also die Therapie des fortgeschrittenen und rezidivierenden EC grundlegend verändert – und machen gleichzeitig ein neues Nebenwirkungsmanagement erforderlich. Das Wissen um Entstehungsmechanismen, Häufigkeit und zeitliches Auftreten von irAEs bildet die Grundlage für eine möglichst sichere Therapieführung, so dass Patientinnen vom therapeutischen Nutzen der ICI bestmöglich profitieren können. Entscheidend ist: Die meisten irAEs sind bei frühzeitiger Erkennung und konsequentem, schweregradgerechtem Einsatz von Kortikosteroiden reversibel.⁷ Das strukturierte Fünf-Schritte-Management – Verhindern, Annehmen, Erkennen, Behandeln, Beobachten – bietet dabei einen praxisorientierten Rahmen, der sowohl die Therapiesicherheit erhöht als auch das Potenzial der ICI-Therapie für die Patientinnen erhalten kann.⁶

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Abkürzungen:CTCAE: Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse
EC: Endometriumkarzinom
ICI: Immuncheckpoint-Inhibitor
irAE: Immunvermittelte Nebenwirkung
PD-1: Programmed-cell-death-Protein-1
PD-L1: Programmed-cell-death-Ligand-1
T_reg: Regulatorische T-ZellenReferenzen:

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