Unangreifbar – das galt jahrzehntelang für das RAS-Gen beim metastasierten Pankreaskarzinom. Ein neues Medikament verdoppelt jetzt die Überlebenszeit im Vergleich zur Chemotherapie. Hoffnung für eine der tödlichsten Krebsdiagnosen überhaupt?
Beim metastasierten Pankreaskarzinom war die Prognose bislang niederschmetternd: Nur etwa jeder zehnte Patient lebt fünf Jahre nach Diagnosestellung noch. Behandlungsfortschritte in der Zweitlinientherapie? Marginal. Jetzt liefert eine internationale Phase-III-Studie Daten, die diesen Trend erstmals deutlich durchbrechen – mit einem Wirkstoff, der genau dort ansetzt, wo der Tumor am verwundbarsten ist.
Über 90 Prozent aller Pankreaskarzinome tragen eine Mutation im RAS-Gen. Das dadurch dauerhaft aktivierte RAS-Protein treibt Zellwachstum und -teilung ungebremst an – eigentlich ein Paradeziel für zielgerichtete Therapien. Das Problem: RAS galt lange als „undruggable", bisherige Inhibitoren wirkten nur gegen einzelne, seltene Mutationsvarianten. Daraxonrasib bricht mit diesem Muster. Der Wirkstoff ist ein multiselektiver RAS-ON-Inhibitor und hemmt das Protein unabhängig von der konkreten Mutationsvariante – ein Ansatz, der beim Pankreaskarzinom bislang gefehlt hat.
In der randomisierten Phase-III-Studie erhielten 500 Erkrankte mit vorbehandeltem, metastasiertem Pankreaskarzinom entweder Daraxonrasib oder eine Chemotherapie. 91,8 Prozent der Teilnehmer trugen die häufige RAS-G12-Mutation. Die Ergebnisse sprechen für sich: In der RAS-G12-Untergruppe verdoppelte sich das mediane Gesamtüberleben von 6,6 auf 13,2 Monate. Auch das progressionsfreie Überleben verlängerte sich deutlich, von 3,5 auf 7,3 Monate. Bemerkenswert dabei: Mit 13,2 Monaten Gesamtüberleben liegt der Wert sogar über dem, was bisherige Studien in der Erstlinientherapie erreicht haben.
Für Prof. Thomas Seufferlein, ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin I am Universitätsklinikum Ulm, sind das mehr als nur gute Zahlen: „Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind absolut überzeugend – die Studie zeigt fast eine Verdopplung des medianen Überlebens im Vergleich zur Chemotherapie, die hier sehr ähnlich wirkt wie in vergleichbaren Studien.“
Auch bei der Verträglichkeit hat Daraxonrasib die Nase vorn. Zwar traten unter dem neuen Wirkstoff bei allen Behandelten Nebenwirkungen auf, unter Chemotherapie waren es mit 97,7 Prozent kaum weniger. Doch schwere Nebenwirkungen waren unter Daraxonrasib seltener (61,8 versus 69,6 Prozent), und vor allem: Nur 1,2 Prozent mussten die Therapie deswegen abbrechen – unter Chemotherapie waren es 11,2 Prozent. Grad-IV-Nebenwirkungen, also lebensbedrohliche Komplikationen, traten unter Daraxonrasib gar nicht auf.
Prof. Dieter Saur von der TUM und dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg ordnet die Studie als historischen Moment ein: „Aus meiner Sicht ist das eine der wichtigsten klinischen Entwicklungen beim metastasierten Pankreaskarzinom seit vielen Jahren.“ Sein Fazit fällt noch deutlicher aus: „Diese Studie stellt einen Paradigmenwechsel für das Pankreaskarzinom dar.“
Für Kliniken bedeutet das aktuell allerdings vor allem eines: Kommunikationsarbeit. Denn verfügbar ist Daraxonrasib in Deutschland noch nicht. Die FDA hat zwar bereits einen Compassionate-Use-Zugang freigegeben, in Europa steht ein vergleichbares Programm noch aus. Seufferlein bringt das Dilemma auf den Punkt: „Die Daten sind in der Welt, das Medikament ist aber zumindest in Deutschland aktuell nicht verfügbar.“ Er hofft, dass ein Compassionate-Use-Programm zeitnah auch hierzulande die Zeit bis zur Zulassung überbrückt. Zulassungsanträge bei FDA und weiteren Behörden hat der Hersteller bereits angekündigt.
Für die Praxis heißt das: Ärzte sollten auf die Frage „Gibt es etwas Neues?“ vorbereitet sein, ohne falsche Erwartungen zu wecken. Ein zugelassenes, verfügbares Medikament ist Daraxonrasib noch nicht. Die Datenlage ist jedoch robust genug, um sie im Gespräch als realistische Zukunftsperspektive zu benennen – und um bei geeigneten, insbesondere RAS-G12-mutierten Patienten frühzeitig an Compassionate-Use-Optionen oder laufende Studienprogramme zu denken.
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