Tumore al seno metastatico

Tumore al seno metastaticoIl carcinoma della mammella, più comunemente noto come tumore al seno, è dovuto alla moltiplicazione incontrollata di cellule della ghiandola mammaria che si trasformano in cellule maligne. Il tumore al seno può essere classificato in 4 categorie o stadi, dal punto di vista della sua evoluzione^{1, 3}:

Stadio 1 o stadio iniziale: sono classificati come stadio 1 i carcinomi con un diametro inferiore ai 2 centimetri la cui estensione è limitata al seno e non c’è coinvolgimento dei linfonodi.

Stadio 2 o stadio iniziale: rientrano in questa categoria i tumori diffusi nelle immediate vicinanze del seno, raggiungendo ad esempio i linfonodi ascellari (stadio iniziale).

Stadio 3 o localmente avanzato: sono tumori con dimensioni variabili che hanno raggiunto i tessuti sottostanti del torace o i linfonodi sotto la clavicola, accanto al collo o sotto il braccio (localmente avanzato).

Stadio 4 o stadio avanzato: sono quei tumori, anche definiti metastatici, che dalla sede primaria, il seno, si sono diffusi in altre parti del corpo attraverso le vie linfatiche e i vasi sanguigni. Gli organi più colpiti sono le ossa, i polmoni, il fegato e il cervello.

La tipizzazione molecolare I carcinomi della mammella possono essere classificati in base alla presenza o assenza di determinati recettori espressi dalle cellule tumorali come segue:

HR positivi (hormone receptors) se possiedono recettori per gli ormoni femminili e possono essere estrogeno-positivi (ER+) e progesterone-positivi (PgR);

HER2 positivi (da human epidermal growth factor receptor 2) se esprimono recettori di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano;

triplo negativi nel caso in cui non presentino nessuno dei tre recettori. I tumori al seno HR-positivi possono essere ulteriormente distinti in luminali A, neoplasie con espressione dei recettori ormonali a prognosi favorevole, e luminali B, neoplasie che, sebbene posseggano l’espressione dei recettori ormonali, presentano un rischio di recidiva più elevato.

Fatti e numeri

Il tumore al seno è il tumore più comune nelle donne con circa 1 milione 700 mila nuovi casi diagnosticati in tutto il mondo ogni anno.²

Fino al 30% delle donne con diagnosi iniziale di tumore al seno in stadio precoce potrà sviluppare un tumore al seno metastatico.^{3, 4, 5, 6}

In Italia la sopravvivenza da carcinoma mammario avanzato o metastatico è molto aumentata, passando dai 15 mesi degli anni ’70 ai 58 mesi di inizio Duemila (fonte AIOM-AIRTUM).

Il 5-10% delle donne si presenta alla diagnosi iniziale con malattia primaria metastatica.⁷

Nel 2015, sono stati stimati globalmente 560.000 decessi causati da tumore al seno⁸, oltre il 90% dei quali è stato causato dalla diffusione della malattia alle altre parti del corpo (metastasi).⁹

Fattori di rischio I fattori di rischio che riguardano il tumore al seno, compresa la malattia metastatica, sono:¹⁰

l’età (>55 anni)

una diagnosi precedente di tumore al seno

la storia familiare

le mutazioni genetiche come BRCA1 e BRCA2.

I meccanismi di progressione e di metastatizzazione non sono ancora chiariti e non si sa se e quanto gli stessi fattori di rischio possano avere un effetto sul rischio di progressione o di metastasi. Diagnosi

La diagnosi di tumore al seno può essere effettuata attraverso: esame clinico al seno, mammografia, ultrasuoni, risonanza magnetica per immagini e/o biopsia.¹⁰

Una volta diagnosticato, il tumore al seno viene stadiato in base alla dimensione del tumore primitivo e a quanto si è diffuso dalla sede primaria ai linfonodi o ad altre zone del corpo.¹¹

Le biopsie servono a stabilire le caratteristiche biologiche del tumore, che hanno rilevanza nella programmazione delle terapie. I marker più analizzati sono quelli che indicano la presenza di recettori per gli estrogeni (ER-positivi) e il progesterone (PR-positivi) e la presenza di recettori di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Oltre il 70% dei carcinomi mammari avanzati sono positivi ai recettori degli estrogeni e/o del progesterone al momento della diagnosi e possono essere trattati con terapia ormonale. Seguono i carcinomi mammari avanzati HER2 positivi e i carcinomi mammari avanzati triplo-negativi.

Trattamento

La presenza o l’assenza di determinati recettori espressi dalle cellule tumorali, come estrogeni, progesterone e HER2, è importante per determinare se il tumore risponderà a un particolare trattamento come la terapia ormonale o la terapia target.¹²

Attualmente non ci sono cure per il tumore al seno metastatico e l’obiettivo del trattamento è di prolungare la sopravvivenza mantenendo una buona qualità di vita.¹³ Le opzioni di trattamento sistemico per il tumore al seno metastatico includono la chemioterapia, la terapia ormonale e le terapie target.¹⁰

La chemioterapia viene eseguita con schemi che si ripetono ciclicamente; un trattamento completo richiede 4-6 mesi.

La terapia ormonale viene indicata se il tumore presenta recettori per estrogeni e/o progesterone. Si utilizzano inibitori dell’aromatasi o terapie antiestrogeniche.

Le terapie mirate o target therapy (con anticorpi monoclonali) hanno come bersaglio alcune importanti componenti cellulari che svolgono un ruolo decisivo nella crescita del tumore (VEGF, HER2, mTOR, CDKi).

La chirurgia e la radioterapia sono impiegate per la riduzione della massa tumorale e/o per controllare i sintomi.

Palbociclib Palbociclib è il primo farmaco altamente innovativo ed efficace approvato negli ultimi dieci anni per il trattamento del tumore al seno metastatico o localmente avanzato HR+/HER2- (positivo al recettore ormonale e negativo al recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano). È il primo di una nuova classe di farmaci a bersaglio molecolare, gli inibitori del CDK4/6: questi farmaci agiscono inibendo le chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK 4/6) implicate nella regolazione e progressione del ciclo cellulare. Inibire la loro azione rappresenta una strategia molto promettente per rallentare la progressione della malattia. Approvato nell’Unione Europea nel novembre del 2016, palbociclib è indicato per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2):

in associazione ad un inibitore dell’aromatasi;

in associazione a fulvestrant in donne che hanno ricevuto una terapia endocrina precedente.

In attesa che si concluda il processo di negoziazione e rimborso presso l’AIFA, in Italia palbociclib è al momento disponibile come farmaco inserito nella classe CNN (farmaci prescrivibili ma non ancora rimborsati dal SSN).
L’approvazione europea si è basata su un robusto corpus di dati di tre studi che nell’insieme dimostrano che palbociclib, in combinazione con una terapia antiormonale, prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla sola terapia antiormonale o alla terapia antiormonale con placebo, con un profilo di tossicità gestibile.

PALOMA-1, trial di fase 2, ha valutato palbociclib in combinazione con letrozolo rispetto al solo letrozolo come terapia iniziale o di prima linea in 165 donne in post-menopausa con cancro al seno ER+/HER2- avanzato, che non avevano precedentemente ricevuto trattamento sistemico per la loro malattia in stadio avanzato. La combinazione di palbociclib con letrozolo ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione rispetto a letrozolo da solo: 20,2 mesi nel braccio trattato con palbociclib rispetto a 10,2 mesi nelle donne trattate con il solo letrozolo.

PALOMA-2, trial di fase 3, ha valutato palbociclib in combinazione con letrozolo rispetto a letrozolo con placebo come trattamento di prima linea in 666 donne in post-menopausa con cancro al seno metastatico ER+/HER2-. La combinazione di palbociclib più letrozolo ha determinato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione: 24,8 mesi rispetto ai 14,5 mesi delle pazienti trattate con letrozolo più placebo.

PALOMA-3, studio clinico di fase 3, ha valutato palbociclib in combinazione con fulvestrant rispetto a placebo con fulvestrant in 521 donne con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-, indipendentemente dallo stato di menopausa, la cui malattia è progredita durante o dopo una precedente terapia endocrina. La combinazione di palbociclib più fulvestrant ha dimostrato un miglioramento importante nella PFS rispetto a fulvestrant più placebo: 11,2 mesi nel braccio trattato con palbociclib rispetto a 4,6 mesi nelle donne trattate con placebo più fulvestrant.

In definitiva, l’efficacia dell’inibizione delle CDK 4/6 sia in prima linea sia nelle linee successive di trattamento ottenuta con palbociclib permette di rallentare la progressione del carcinoma mammario avanzato sensibile agli ormoni femminili, con una significativa riduzione del rischio di ripresa di malattia garantendo il mantenimento o addirittura un miglioramento della qualità della vita come è accaduto nello studio PALOMA-3.

National Cancer Institute. What you need to know about™ breast cancer. http://www.cancer.gov/publications/patient-education/WYNTK_breast.pdf. Updated August 2012. Accessed October 20, 2015.

International Agency for Research on Cancer. Breast cancer: estimated incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer. aspx. Accessed March 31, 2015.

O’Shaughnessy J. Extending Survival with Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer. The Oncologist. 2005; 10: 20-29.

Berman AT, Thukral AD, Hwang WT, Solin LJ, Vapiwala N. Incidence and patterns of distant metastases for patients with early-stage breast cancer after breast conservation treatment. Clin Breast Cancer. Apr 2013;13(2):88-94.

Brockton NT, Gill SJ, Laborge SL, et al. The Breast Cancer to Bone (B2B) Metastases Research Program: a multi-disciplinary investigation of bone metastases from breast cancer. BMC Cancer. 2015;15:512.

Herrinton LJ, Barlow WE, Yu O et al. Efficacy of prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer: a cancer research network project. J Clin Oncol. 2005;23(19):4275-86.

Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1). Breast. 2012;21(3):242-252.

World Health Organization. Projections of mortality and causes of death, 2015 and 2030. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/projections/en/. Updated July 2013. Accessed September 27, 2015.

Metastatic Breast Cancer Alliance. Metastatic Breast Cancer Landscape Analysis: Research Report October 2014. Available at: http://www.mbcalliance.org/docs/MBCA_Full_Report_Landscape_Analysis.pdf. Accessed on February 1, 2016.

American Cancer Society. Detailed Guide: Breast Cancer. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003090-pdf.pdf. May 16, 2014.

National Cancer Institute. What you need to know about™ breast cancer. National Cancer Institute Web site. http://www.cancer.gov/publications/patient-education/WYNTK_breast.pdf. Updated August 2012. Accessed October 20, 2015.

BreastCancer.org website. Available at: http://www.breastcancer.org. Accessed on 22, 2015.

Smith I., Goals of treatment for patients with metastatic breast cancer. Semin Oncol. 2006 Feb; 33(1 Suppl 2): S2-5.

M. Bonotto, L. Gerratana, D. Iacono, A. m. Minisini, K. Rihawi, G. Fasola, F. Puglisi – Treatment of Metastatic Breast Cancer in a Real-World Scenario: Is Progression-Free Survival With First Line Predictive of Benefit From Second and Later Lines? – The Oncologist