Hormonelle Synergien bei der Follikelentwicklung und ovariellen Stimulation

Hormonelle Synergien bei der Follikelentwicklung und ovariellen StimulationDie Follikelentwicklung ist ein hochkomplexer endokrin gesteuerter Prozess, der sowohl im natürlichen Zyklus als auch unter kontrollierter ovarieller Stimulation eine Schlüsselrolle spielt. Ein vertieftes Verständnis der hormonellen Interaktionen eröffnet neue Perspektiven für individualisierte Stimulationsstrategien. Im Zentrum stehen die Synergie zwischen follikelstimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH), die parakrine Wirkung von Inhibin B sowie die Bedeutung von Androgenen und FSH-Isoformen.Dieser Beitrag greift zwei Aspekte auf, die auf dem IBSA-Symposium von Prof. Andersen und Dr. Pirtea auf dem ESHRE-Kongress 2025 intensiv diskutiert wurden:

Die dynamische Veränderung der FSH-Isoformen während der Follikelphase und ihre klinische Relevanz.

Die Rolle der LH-Aktivität in stimulierten Zyklen und therapeutische Optionen zur Optimierung der In-Vitro-Fertilisation (IVF)-Ergebnisse.

1. Das Zusammenspiel von FSH-Isoformen, Androgenen und Inhibin-B bei der FollikelentwicklungObwohl das Peptidgerüst von FSH während des Zyklus konstant bleibt, variieren die Isoformen durch Unterschiede in Glykosylierung und Sialylierung.¹ Sialinsäurereste verschieben den isoelektrischen Punkt von FSH in Richtung höherer Azidität und beeinflussen dadurch biologische Aktivität und Serumkonzentrationen.¹ Während der Follikelphase korreliert die Zusammensetzung der FSH-Isoformen mit den Östradiolspiegeln:¹

Frühe Follikelphase: Niedrige Östradiolspiegel begünstigen die Sekretion saurer FSH-Isoformen, die die Follikelrekrutierung fördern.

Späte Follikelphase: Mit steigenden Östradiolspiegeln verschiebt sich das Profil zu weniger sauren Isoformen, die die Selektion und das Wachstum dominanter Follikel unterstützen.

Isoformen können die Follikelreaktion beeinflussen: Evidenz aus In-vitro- und In-vivo-StudienIn vitro reagieren Granulosazellen unterschiedlich auf FSH-Isoformen: Saure Isoformen steigern die Produktion von Inhibin B, während weniger saure Isoformen die Östradiolsynthese fördern, insbesondere vor und nach dem Gonadotropinanstieg in der Zyklusmitte. Klinisch relevant ist dieser Effekt auch bei kontrollierter ovarieller Stimulation in vivo. Es konnte in einer kleinen Kohorte (n = 16) nachgewiesen werden, dass die tägliche subkutane Gabe saurer FSH-Isoformen zu signifikant höheren Follikelwachstumsraten und zu höheren Inhibin-B-Spiegeln im Vergleich zu weniger sauren Isoformen führte.² Exogene FSH-Präparate unterscheiden sich in ihrer Isoformzusammensetzung je nach Quelle und Reinigungsverfahren, was die Follikelreaktion demnach beeinflussen könnte.¹Eine Isoelektrofusionsstudie zeigte, dass das urinäre humane FSH Präparat Fostimon® (Firma IBSA) einen höheren Anteil saurer Isoformen enthält als rekombinante FSH-Präparate.³Inhibin B könnte ein relevanter Faktor seinDie durch saure FSH-Isoformen angeregte Inhibin-B-Produktion wird als möglicher Faktor diskutiert, der zur Stimulation der Androgensynthese in Thekazellen beitragen könnte und damit potentiell an der Follikelselektion beteiligt ist.⁴ Intrafollikuläre Inhibin-B-Spiegel erreichen an den Zyklustagen 7–9 ihr Maximum und übersteigen systemische Werte um ein Vielfaches.⁴ Als parakriner Mediator fördert Inhibin B zudem gemeinsam mit LH die Androgenproduktion.⁴ Androgene dienen nicht nur als Substrat für die Östradiolsynthese, sondern erhöhen auch die FSH-Rezeptorexpression, wodurch die Follikel empfindlicher auf FSH reagieren.⁵ Darüber hinaus scheint eine ausreichende LH-Aktivität während der gesamten Stimulation essenziell zu sein, um die Androgenbiosynthese zu unterstützen und die Follikelentwicklung und Ovulation sicherzustellen.

2. Die Rolle der LH-Aktivität in stimulierten ZyklenFSH und LH: Komplementäre Rollen für die FollikelreifungDie Reifung einer Eizelle im natürlichen Zyklus beruht auf der komplementären Wirkung von FSH und LH/humanem Choriongonadotropin (hCG). FSH bindet an den FSH-Rezeptor der Granulosazellen und fördert Follikelwachstum sowie Östradiolproduktion. LH wirkt über den LH/hCG-Rezeptor auf Theka- und Granulosazellen und induziert die Androgenbiosynthese sowie die Ovulation.⁶Früher wurde angenommen, dass LH-Aktivität erst ab einer Follikelgröße von etwa 14 mm erforderlich ist, wenn LH-Rezeptoren und Aromatase exprimiert werden.⁷ Heute ist jedoch klar, dass LH bereits in der frühen Follikelphase die Androgenproduktion steigert und die Follikelrekrutierung unterstützt, während es in der späten Phase die Östrogenbiosynthese und das Wachstum des dominanten Follikels fördert.⁶

Warum LH-Aktivität für viele IVF-Patientinnen entscheidend istDie LH-Aktivität ist für ein breites Spektrum von IVF-Patientinnen von klinisch relevantem Vorteil:

Bei iatrogener LH-Defizienz, die häufig durch die Gabe von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten oder eine Vorbehandlung mit oralen Kontrazeptiva entsteht, können LH-Spiegel auf unter 0,5 IU/l sinken – in bis zu 48 % der Agonisten-Protokolle. Diese Absenkung beeinträchtigt die Steroidogenese, das Follikelwachstum und die Eizellqualität und erhöht das Risiko für Fehlgeburten.⁹

Poor Responder können von zusätzlicher LH-Aktivität profitieren, da sie die Androgenproduktion steigern kann, die Follikelrekrutierung unterstützt und die Zahl reifer Eizellen sowie die klinischen Schwangerschaftsraten verbessern könnte.^6,9 Darüber hinaus kann die LH-Aktivität den Anstieg des Progesteronspiegels am Ende der Follikelphase begrenzen, der bei Werten über 1,5 ng/ml die Chancen einer klinischen Schwangerschaft nach frischem Embryotransfer reduziert – ein Problem, das insbesondere bei Hochdosis-Stimulation häufig auftritt.⁶

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem maternalem Alter kann exogenes LH die Androgenproduktion steigern, fördert die Follikelrekrutierung und unterstützt die Expression von FSH-Rezeptoren. Dies kann zu einer verbesserten Follikelreaktion und höheren Implantations- sowie klinischen Schwangerschaftsraten führen.¹⁰

Für Normal- und High-Responder kann die Verwendung von humanem Menopausen-Gonadotropin (hMG) im Vergleich zu reinem rFSH zu einer höheren Zahl qualitativ hochwertiger Embryonen und besseren klinischen Ergebnissen führen, ohne das Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) zu erhöhen.¹¹

Referenzen1. Andersen CY. Integrating impact of FSH isoforms, androgens and inhibin-B on follicular development based on a two-phase model of the follicular phase. Reprod Biol Endocrinol. 2025 Sep 30;23(1):130. 2. Lugan I, Giartosio C, Bassett R, Howles C, Munafo A. The impact of more acidic or more basic follicle stimulating hormone (FSH) isoforms on ovarian follicle development in down-regulated healthy women. 23rd Annual Meeting Lyon, France, July 1-4, 2007. Hum Rep. 2007;22, Issue suppl_1, Poster 346. i137.3. Lombardi A, Andreozzi C, Pavone V, Triglione V, Angiolini L, Caccia P. Evaluation of the oligosaccharide composition of commercial follicle stimulating hormone preparations. Electrophoresis. 2013 Aug;34(16):2394-406. 4. Andersen CY. Inhibin-B secretion and FSH isoform distribution may play an integral part of follicular selection in the natural menstrual cycle. Mol Hum Reprod. 2017 Jan;23(1):16-24. 5. Gervásio CG, Bernuci MP, Silva-de-Sá MF, Rosa-E-Silva AC. The role of androgen hormones in early follicular development. ISRN Obstet Gynecol. 2014 Apr 10;2014:818010. 6. Alviggi C, Vigilante L, Cariati F, Conforti A, Humaidan P. The role of recombinant LH in ovarian stimulation: what's new? Reprod Biol Endocrinol. 2025 Mar 10;23(Suppl 1):38. 7. Hillier SG, Whitelaw PF, Smyth CD. Follicular oestrogen synthesis: the 'two-cell, two-gonadotrophin' model revisited. Mol Cell Endocrinol. 1994 Apr;100(1-2):51-4. 8. The ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation, Ata B., Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Kolibianakis E., Kunicki M., La Marca A., Lainas G., Le Clef N., Massin N., Polyzos N.P., Sunkara S.K., Timeva T., Töyli M., Urbancsek J., Broekmans F. Ovarian stimulation for IVF/ICSI Update 2025.9. Bosch E, Alviggi C, Lispi M, Conforti A, Hanyaloglu AC, Chuderland D, Simoni M, Raine-Fenning N, Crépieux P, Kol S, Rochira V, D'Hooghe T, Humaidan P. Reduced FSH and LH action: implications for medically assisted reproduction. Hum Reprod. 2021 May 17;36(6):1469-1480. 10. Conforti A, Esteves SC, Humaidan P, Longobardi S, D'Hooghe T, Orvieto R, Vaiarelli A, Cimadomo D, Rienzi L, Ubaldi FM, Zullo F, Alviggi C. Recombinant human luteinizing hormone co-treatment in ovarian stimulation for assisted reproductive technology in women of advanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Reprod Biol Endocrinol. 2021 Jun 21;19(1):91. 11. Smitz J, Andersen AN, Devroey P, Arce JC; MERIT Group. Endocrine profile in serum and follicular fluid differs after ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH in IVF patients. Hum Reprod. 2007 Mar;22(3):676-87. Zusammengefasst von Dr. Anne Beiersdorf - Medical Writer bei CoMedical¹¹