Mammakarzinom: Die vielen Gesichter des Krebses

Mammakarzinom: Die vielen Gesichter des Krebses Eine Studie kommt zu dem Ergebnis, dass die meisten Mammakarzinome durch Mutationen in 30 bis 50 Genen verursacht werden. Eines der Schlüsselergebnisse ist, dass viele der neu entdeckten Brustkrebsmutationen spezifisch in den einzelnen, bereits etablierten vier Brustkrebs-Subklassen auftraten. Die Studie „Comprehensive molecular portraits of human breast tumours“ wurde im Fachmagazin „Nature veröffentlicht. Die Studienautoren des „Cancer Genome Atlas Networks“, ein großes Konsortium, hauptsächlich in den USA ansässiger Forschergruppen, haben Tumorzellen und zur Kontrolle Keimbahnzellen von 825 Patienten mit einer großen Anzahl von molekularen Hochdurchsatzverfahren untersucht. Gesammelt wurden u.a. mRNA-Expressionsdaten, Informationen zur DNA-Methylierung, und zu DNA-Punktmutationen. Weiters wurde die microRNA sowie das komplette Exom sequenziert und die Expressionen bestimmter Proteine gemessen. Für 348 Tumoren waren schließlich Daten von allen angewandten Techniken vorhanden. Die Ergebnisse weisen auf eine sehr heterogene Erkrankung hin, nur drei Gene (TP53, PIK3CA und GATA3) wurden in zehn Prozent oder mehr aller Tumoren mutiert. Mammakarzinome können klinisch in drei therapeutische Gruppen eingeteilt werden: ER-positive Tumoren sprechen auf Hormonantagonisten an. Brustkrebszellen, in denen mehrere Kopien des HER2-Gens gefunden werden, können mit Antikörpern therapiert werden. Eine dritte Klasse, der diese Marker fehlen, sind auf Chemotherapie angewiesen. Diese Klassifizierung konnte in den letzten Jahren durch Genexpressionsanalyse auf vier Subtypen erweitert werden. Diese vier Typen unterscheiden sich vor allem hinsichtlich ihrer Prognose und der Therapie, auf die sie ansprechen. Die vier molekularen Klassen konnten durch die jetzt vorliegende Studie bestätigt und verfeinert werden. Die Brustkrebs-Untergruppen im Detail

Luminal A-Tumoren waren mit einem Anteil von 44 Prozent die am häufigsten vorkommenden Mammakarzinomen der Studie. Diese Krebszellen haben überdurchschnittlich viele Östrogen- oder Progesteron-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Daher sprechen diese Tumoren besonders gut auf eine antihormonelle Therapie an. Bei niedriger Proliferation wird ein Luminal-A angenommen.

Luminal B-Tumoren waren in der Studie mit einem Anteil von 24 Prozent am zweithäufigsten vertreten. Sie zeichnen sich durch hohe Proliferation aus. Daher wird neben einer endokrinen Therapie bei diesem Typ zusätzlich eine Chemotherapie empfohlen.

Basal-like-Tumoren folgen an dritter Stelle mit 19 Prozent. Sie sprechen weder auf eine antihormonelle- noch auf eine gegen Her2 gerichtete Therapie an. Daher werden sie auch als triple-negativ bezeichnet. Die neue Studie zeigt, dass die genetischen Veränderungen in diesen Tumoren dem serösen-papillären Zystadenokarzinom ähneln, einer speziellen Form des Eierstockkarzinoms. Die Analyse ergab, dass beide Krebsformen mit Medikamenten behandelt werden können, welche das Wachstum neuer Blutgefäße verhindern.

Her2-angereicherte Tumoren wurden in elf Prozent der Fälle identifiziert. Dabei handelt es sich um Krebszellen, die viele Andockstellen für einen bestimmten Wachstumsfaktor aufweisen. Bei der Erbgut-Analyse zeigte sich, dass es zwischen Her2-positiven Tumoren große Unterschiede geben kann und daher werden sie von den Forschern in zwei Gruppen eingeteilt: ein Teil könne als Her2-angereichert gelten, der andere Teil würde eigentlich zur Luminal-Gruppe gehören. Das bedeutet, dass erstere auf die gegen Her2 gerichtete Therapie ansprechen, letzere hingegen nicht.

Schließlich wurde ein fünfter Typ von Brustkrebs als „normal-like“ identifiziert (2%). Da in der aktuellen Studie nur acht der untersuchten Tumoren zu diesem Typ zählten, konnten die Forscher dazu keine genaueren Angaben machen.

„Wir sind durch unsere Studie jetzt einen großen Schritt weitergekommen, die genetischen Ursachen der vier wichtigsten Brustkrebsformen zu verstehen“, berichtet Studienleiter Matthew Ellis von der Washington University School of Medicine in St. Louis. Damit sei die Katalogisierung nahezu aller genetischen Mutationen bei Brustkrebs abgeschlossen. „Jetzt können wir auf Basis des genetischen Profils des Tumors untersuchen, welche Medikamente für die Brustkrebspatienten am wirkungsvollsten sind“, betont Ellis. „Möglicherweise können wir damit in Zukunft genauer voerhersagen, welchen Frauen man eine Chemotherapie ersparen kann“, ergänzt Prof. Dr. Matthias W. Beckmann, Direktor der Frauenklinik an der Universität Erlangen. Bis diese Forschungsergebnisse im Klinikalltag genutzt werden können, bedarf es jedoch weiterführender Studien, die Jahre in Anspruch nehmen werden. Derzeitige Behandlungsmethode Derzeit entscheiden Ärzte aufgrund der Größe des Tumors, der Art der Zellen und der Anzahl der befallenen Lymphknoten über die Behandlungsmethode. Eine wichtige Rolle spielen Marker im Tumorgewebe anhand derer Vorhersagen getroffen werden, wie schnell das Karzinom wächst und auf welche Medikation oder Chemotherapie zurückgegriffen werden sollte. Getestet wird außerdem, ob die Krebszellen Bindungsstellen für Östrogen und Progesteron aufweisen, und man sucht nach HER2-Rezeptoren, an die Wachstumsfaktoren binden. Auch der Marker Ki-67 wird bestimmt. In je mehr Zellen er auftritt, umso schneller teilen sich diese. Aufgrund dieser Faktoren wird die individuelle Behandlung festgelegt. Derzeit werden Mammakarzinom häufig operiert, wobei in 80 Prozent der Fäle nicht die gesamte Brust entfert werden muss, sondern nur der Tumor. Danach erfolgt eine Bestrahlung, dann eine Chemotherapie. Befinden sich in Krebszellen Hormonrezeptoren, wird zusätzlich eine Anti-Hormon-Therampie empfohlen. Nach WHO-Angaben erkranken pro Jahr weltweit etwa 1,3 Millionen Menschen an Brustkrebs, 450.000 von ihnen sterben, in Deutschland werden jährlich 72.000 neue Fälle diagnostiziert und 17.000 Personen sterben an Mammakarzinomen. Obwohl auch Männer an Brustkrebs erkranken können, sind mehr als 99 Prozent der Betroffenen Frauen. Der Krebsgenom-Atlas (TCGA) 2006 starteten Krebsgenetiker an US-Genomzentren und am britischen Sanger-Institut ein 100
Millionen-Dollarprojekt mit dem Ziel, defektes Erbgut von Tumoren zu decodieren. Der „Cancer Genome Atlas“ (TCGA) sollte sämtliche Gendeffekte aller bekannten Krebsarten umfassen. Ende 2008 wurde das International Genome Consortium unter Beteiligung von 22 Industriestaaten gegründet. Zunächst sollten die Zellfunktionen der 50 wichtigsten Tumorarten komplett dechifriert werden. Ziel ist es die Proteine kennen zu lernen, die der Körper anhand von krankhaft veränderten Genen herstellt, um sie anschließend zielgerichtet blockieren zu können. Weiters sollen Prognosen über den Krankheitsverlauf der Krebserkrankungen erstellt werden. Drittens möchte man ermitteln, ob ein Patient aufgrund seines individuellen Gencodes auf eine bestimmte Behandlungsform ansprechen kann. Für dieses Ziel sollen innerhalb von zehn Jahren für jede der 230 bekannten Tumorarten je 500 Proben von erkranktem und gesundem Gewebe analysiert werden. Die ersten Ergebnisse der Forschungsanstrengungen wurden schon publiziert: Das Genom eines Brustkrebs- und eines Leukämie-Patienten, jeweils als Vergleich zwischen Krebszelle und gesunder Körperzelle, wurde bereits veröffentlicht.