Wissenschaftler haben nun erstmals eine Substanz entdeckt, die einem zerstörten Protein seine enzymatische Aktivität wiederverleiht. Die Zugabe dieses Wirkstoffmoleküls reaktiviert den Myosinmotor, der für die Muskelbewegung sorgt.
Das Team um Professor Dr. Dietmar Manstein, MHH-Institut für Biophysikalische Chemie, und Professorin Dr. Denis Hilfiker-Kleiner, MHH-Klinik für Kardiologie und Angiologie, entdeckte, dass der Wirkstoff EMD 57033 den Myosinmotor reaktiviert, der für die Muskelbewegung sorgt. „Das ist der erste bekannte Wirkstoff, der in der Lage ist, ein Protein zu stabilisieren, die Aktivität zu verstärken und dafür zu sorgen, dass sich das Protein, nachdem es entfaltet wurde, wieder richtig zurückfaltet“, sagt Professor Manstein. „Proteine dienen in unserem Körper als Katalysatoren von Stoffwechselreaktionen, als strukturgebende Bausteine, molekulare Maschinen und Motoren. Im Alter nehmen sowohl die Produktion neuer Proteine als auch die Leistungsfähigkeit körpereigener Reparaturmechanismen ab. Die Aktivität, Genauigkeit und strukturelle Integrität von Proteinen wird dadurch zunehmend verringert“, betont Professor Manstein. „Mit dem Wirkstoff könnten die damit verbundenen Alterungsprozesse aufgehalten werden.“
Das Forscherteam untersucht Substanzen, die an sogenannte allosterische Taschen im Myosinmotor binden, um so gezielt seine Funktion zu verändern. Mit Röntgenkristallstrukturanalysen, Mutationsversuchen und computergestützten Simulationen stellten die Wissenschaftler fest, an welcher Stelle des Proteins das EMD 57033 bindet. In weiteren Versuchen beobachteten die Wissenschaftler eine überraschende Veränderung: Normalerweise verliert das isolierte Protein recht schnell seine Motoraktivität. Geben die Forscher jedoch das Wirkstoffmolekül EMD 57033 dazu, behält das Protein seine Aktivität. Selbst inaktives Protein wird durch den Wirkstoff wieder aktiviert. Die Forscher erhitzen es auf 51 Grad Celsius, um so die Struktur sowie die Funktion des Proteins absichtlich zu zerstören. Die anschließende Zugabe von EMD 57033 sorgte dafür, dass der Myosinmotor innerhalb von Minuten wieder richtig gefaltet wurde und seine Funktion wiedererlangte. Die Lage des Wirkstoffmoleküls in der allosterischen Bindungstasche des Myosinmotors. © „elife/Manstein“
Die Forscher gingen noch einen Schritt weiter: Sie untersuchten, ob die Zugabe von EMD 57033 zu durch Hitze gestressten Herzmuskelzellen Auswirkung auf die Zellen hat. „Wir konnten feststellen, dass der Wirkstoff die Herstellung eines für Herzschwäche typischen Stressmarkers unterdrückt“, sagt Professor Hilfiker-Kleiner. „Der Effekt ist aber sehr kurzfristig und wird schnell kompensiert. Vermutlich greifen hier Schutzmechanismen, damit die Zellen nicht überlastet werden.“ Und Professor Manstein ergänzt: „Theoretisch könnte man nach einem Herzinfarkt oder bei einer Herzschwäche mit EMD 57033 das verbleibende funktionstüchtige Gewebe zumindest für einige Zeit stärken, ohne dass der Herzmuskel mehr Energie dafür benötigt. Auch der Einsatz bei der Lagerung von Spenderherzen auf Eis könnte sinnvoll sein, um für die Integrität des Muskelgewebes zu sorgen.“ Originalpublikation: Small molecule-mediated Refolding and Activation of Myosin Motor Function Michael B. Radke et al.; eLife, doi: 10.7554/elife.01603; 2014
