Krebsimpfung nach Maß: Individuell zugeschnittene mRNA-Vakzine sollen Melanom-Patienten vor Rezidiven schützen. Ganz ohne Haken kommt der neue Ansatz aber nicht daher.
Der Tumor ist operativ entfernt, die Nachsorge beginnt – und mit ihr die Sorge vor dem Rückfall. Für Patienten mit einem Melanom im Hochrisikostadium ist eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab heute Standard. Künftig könnte ein zweiter Baustein hinzukommen: Intismeran, ein mRNA-basierter Impfstoff, der für jeden Patienten individuell auf das genetische Profil seines Tumors zugeschnitten wird. Die Zwischenergebnisse der INTerpath-001-Studie wurden am 24. Oktober auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Madrid vorgestellt, die Vollpublikation im New England Journal of Medicine ist angekündigt. Sollte eine Zulassung folgen, wäre Intismeran der erste zugelassene mRNA-Krebsimpfstoff in den USA oder der EU.
Für die Herstellung werden Tumorgewebe und Blut des Patienten per Next-Generation-Sequencing analysiert. Ein Algorithmus identifiziert daraus tumorspezifische Mutationen und wählt die vielversprechendsten Neoantigene aus. Der Impfstoff richtet sich gegen bis zu 34 davon gleichzeitig. An der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie nahmen 1.137 Patienten mit vollständig reseziertem Melanom der Stadien IIB bis IV teil. Im Verhältnis 2:1 erhielten 757 von ihnen zusätzlich zu bis zu 9 Zyklen Pembrolizumab (400 mg alle 6 Wochen) bis zu 9 Injektionen Intismeran (1 mg alle 3 Wochen), 380 bekamen stattdessen Placebo.
Nach einer medianen Nachbeobachtung von 24,6 Monaten waren in der Kombinationsgruppe 82,2 % der Patienten rezidivfrei am Leben, unter Pembrolizumab allein 70,0 %. Das Risiko für Rezidiv oder Tod sank damit um 42 % (Hazard Ratio [HR] 0,58; 95-%-KI 0,45–0,75; p < 0,001). Auch das Risiko für Fernmetastasen oder Tod sank um 38 % (HR 0,62; 95-%-KI 0,45–0,85; p = 0,002): Nach 2 Jahren waren 88,5 % gegenüber 80,2 % der Patienten fernmetastasenfrei. Für das Gesamtüberleben sind die Daten allerdings noch nicht ausgereift. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 95,8 % versus 90,0 % der Patienten auf, schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 bis 5 waren mit 14,2 % versus 13,4 % ähnlich häufig. Im Intismeran-Arm am häufigsten waren Fieber (52,2 %), Schmerzen an der Einstichstelle (51,0 %) und Müdigkeit (38,5 %).
Die vom Science Media Center befragten Experten zeigen sich beeindruckt. „Die Ergebnisse der Studie stellen einen Durchbruch dar, in der adjuvanten Therapie des Melanoms im Speziellen, sowie in der Immuntherapie gegen Krebs im Allgemeinen“, sagt Prof. Selma Ugurel, Chefärztin der Universitätsklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie am Klinikum Bielefeld. Erstmals werde nicht vorbeugend, sondern therapeutisch bei bereits Erkrankten geimpft – und das mit einem personalisierten Impfstoff.
Prof. Ralf Gutzmer, 1. Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie, übersetzt den Effekt in die Number needed to treat: „Man muss 8,2 Patienten behandeln, damit einer in Bezug auf die Zwei-Jahres-Rezidivrate profitiert.“ Um eine Fernmetastasierung innerhalb von 24 Monaten zu verhindern, seien es 12 Patienten. Prof. Thomas Eigentler, Leiter des Hauttumorzentrums an der Charité – Universitätsmedizin Berlin, hält die Aussagekraft für eingeschränkt. Der Vergleich zu Pembrolizumab allein sei nur eingeschränkt möglich, weil die Kontrollgruppe selbst eine wirksame Therapie erhalte. „Aber gerade deshalb ist ein Zusatzeffekt in einer ähnlichen Größenordnung wie der von Pembrolizumab allein bemerkenswert, besonders weil auch die prognostisch entscheidenden Fernmetastasen deutlich seltener auftreten.“
Unterschiedlich fällt der Blick auf die vorangegangene Phase-IIb-Studie KEYNOTE-942 aus. Gutzmer sieht deren Ergebnisse für das rezidivfreie Überleben „fast mit einer Punktlandung“ bestätigt (HR 0,561 versus 0,58) und erwartet, dass sich die HR mit längerer Nachbeobachtung weiter verbessert, so wie es auch in der Vorgängerstudie der Fall war. Eigentler verweist dagegen darauf, dass der Effekt auf die Fernmetastasierung deutlich kleiner ausfällt als in der kleinen, offenen Phase-IIb-Studie mit nur rund 50 Patienten in der Kontrollgruppe: „Solche Studien überschätzen Effekte häufig.“ Ugurel wertet die nüchterneren Phase-III-Daten als gutes Zeichen, denn große Studien spiegelten „die späteren tatsächlichen Abläufe und Ergebnisse in der klinischen Realität wider“.
Auffällig ist, dass der Unterschied zwischen den Gruppen erst nach etwa 6 Monaten sichtbar wird. Betrachtet man nur den Zeitraum danach, sinkt das Rezidivrisiko laut Pressemitteilung um 58 % (HR 0,42; 95-%-KI 0,30–0,58). Gutzmer erklärt das mit 2 Faktoren: Zum einen dauere es 6 bis 9 Wochen, bis Intismeran produziert und verabreicht werden könne, frühe Rezidive würden also gar nicht beeinflusst. Zum anderen brauche der Impfstoff Zeit, bis er wirkt. Auch für Ugurel ergibt das biologisch Sinn, da sich die Wirkung erst über das Priming von T-Zellen auf die neuen Tumorantigene und deren Vermehrung entfalte: „Auf die Langzeitwirkung kommt es vor allem an, daher besorgt mich das nicht.“
Die wichtigste offene Frage betrifft das Gesamtüberleben. „Letztlich werden die Überlebensdaten zeigen, ob die Impfung Rückfälle dauerhaft verhindert oder nur hinauszögert“, sagt Eigentler. In der adjuvanten Situation habe ein längeres rezidivfreies Überleben bislang nicht automatisch zu einem längeren Gesamtüberleben geführt, da nach einem Rückfall wirksame Therapien zur Verfügung stünden. Für ihn ist das dennoch kein Grund, den Effekt kleinzureden: „Zudem berichten Patientinnen und Patienten immer wieder, wie belastend ein Rückfall ist. Deshalb ist auch ein Hinauszögern als Erfolg zu werten.“ Ugurel weist darauf hin, dass das fernmetastasenfreie Überleben oft als erste Näherung an das Gesamtüberleben betrachtet wird, Gewissheit werde es aber erst in den nächsten Jahren geben.
Auch die Verträglichkeit wird unterschiedlich gewichtet. Gutzmer betont, dass es nach der Injektion zwar deutlich mehr Lokalreaktionen und grippeähnliche Symptome gab, aber „keine Steigerung der dauerhaften Toxizität oder der Therapieabbruchraten im Vergleich zu Pembrolizumab allein“. Lee spricht dagegen von einem Abwägungsproblem, zumal manche Patienten auch unter der bisherigen Therapie nie einen Rückfall erlitten hätten: „Wir müssen verstehen, ob der zusätzliche Nutzen die zusätzlichen Nebenwirkungen, die Komplexität und die Kosten rechtfertigt.“
Die größte Hürde sieht Lee allerdings in der Produktion. Jeder Impfstoff müsse individuell für einen einzigen Patienten entworfen, hergestellt, eingefroren und weltweit zur richtigen Zeit in die richtige Klinik geliefert werden. Er plädiert dafür, die Herstellung grundlegend zu überdenken, etwa mit kleineren, lokalen Produktionsstätten in der Nähe der Patienten. Andernfalls drohe eine Schieflage in der Versorgung: „Das Risiko besteht darin, dass wir eine revolutionäre Krebsbehandlung schaffen, die sich nur wohlhabende Selbstzahler und private Gesundheitssysteme leisten können.“
Bildquelle: Mika Baumeister, Unsplash
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