Eine Dosis, 12 Wochen weniger Angst – klingt nach Durchbruch. Doch wer merkt, dass er kein Placebo bekommen hat, liefert vielleicht auch nur erwartete Ergebnisse.
Für Eilige gibt’s am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Eine einzige Dosis LSD und 12 Wochen später sind die Angstsymptome noch immer deutlich reduziert. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie von Definium Therapeutics klingen spektakulär. Doch wie belastbar sind die Daten wirklich? Und könnte LSD tatsächlich zu einer neuen Therapieoption bei Angststörungen werden?
LSD erlebt derzeit eine bemerkenswerte Renaissance in der Psychiatrie. Was jahrzehntelang vor allem mit psychedelischen Trips und der Gegenkultur der 1960er Jahre verbunden wurde, könnte künftig einen Platz in der Behandlung psychischer Erkrankungen bekommen.
Neue Nahrung erhält diese Hoffnung durch die Ergebnisse der Panorama-Studie von Definium Therapeutics. Das Unternehmen untersucht DT120, eine schnell lösliche Formulierung von Lysergid, also LSD, bei Patienten mit generalisierter Angststörung. Nachdem bereits eine erste Phase-III-Studie positive Ergebnisse geliefert hatte, folgte nun eine zweite große Untersuchung. Sollten sich die Daten bestätigen und die regulatorischen Anforderungen erfüllt werden, könnte Definium eine Zulassung für eine der ersten psychedelischen Pharmakotherapien gegen Angststörungen anstreben.
In die randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie Panorama wurden 245 Erwachsene mit generalisierter Angststörung eingeschlossen. 96 Teilnehmer erhielten einmalig 100 µg DT120 und 97 ein Placebo. Weitere 52 Teilnehmer bekamen 50 µg, wobei dieser Studienarm nicht für einen statistischen Vergleich mit Placebo ausgelegt war. Primärer Endpunkt war die Veränderung auf der Hamilton Anxiety Rating Scale, kurz HAM-A, nach 12 Wochen.
Das Ergebnis fällt deutlich aus. Unter 100 µg DT120 sank der HAM-A-Wert im Mittel um 9,8 Punkte, unter Placebo um 4,7 Punkte. Daraus ergibt sich eine placebobereinigte Differenz von 5,1 Punkten. Der Unterschied war mit p < 0,0001 statistisch signifikant. Die standardisierte Effektstärke gibt das Unternehmen mit Cohen’s d = 0,64 an. Erste Unterschiede zwischen den Gruppen sollen bereits 2 Tage nach der Behandlung nachweisbar gewesen sein. Bemerkenswert ist dabei vor allem die Dauer des Effekts. Die Patienten erhielten nicht über 12 Wochen regelmäßig LSD. Sie erhielten eine einzige Dosis.
Genau darin liegt ein wesentlicher Unterschied zu etablierten Pharmakotherapien der generalisierten Angststörung. SSRI oder SNRI müssen kontinuierlich eingenommen werden und benötigen häufig mehrere Wochen bis zum Wirkungseintritt. DT120 soll dagegen nach einer einmaligen Behandlung eine über Wochen anhaltende Wirkung entfalten.
Methodisch bringt Panorama einige wichtige Stärken mit. Die Studie war randomisiert, placebokontrolliert und doppelblind angelegt. Der primäre Endpunkt war vorab definiert. Die HAM-A-Bewertungen erfolgten durch zentrale Rater, die sowohl gegenüber der Behandlungszuordnung als auch gegenüber dem jeweiligen Studienzeitpunkt verblindet waren.
Hinzu kommt, dass Panorama nicht isoliert betrachtet werden kann. Bereits die vorausgegangene Phase-IIb-Studie mit 198 Patienten hatte eine dosisabhängige Reduktion der Angstsymptomatik gezeigt. Diese Ergebnisse wurden inzwischen im JAMA publiziert. Besonders interessant war dort die Dosis-Wirkungs-Beziehung: Bei 25 und 50 µg zeigte sich gegenüber Placebo kein statistisch signifikanter Unterschied. Bei 100 µg betrug die Differenz im HAM-A dagegen 5,0 Punkte, bei 200 µg 6,0 Punkte. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde 100 µg als Dosis für die weitere klinische Entwicklung ausgewählt. Dass nun auch die Phase-III-Studien in eine vergleichbare Richtung weisen, stärkt die Evidenz für einen therapeutischen Effekt.
Trotzdem gibt es wichtige Einschränkungen. Bislang wurden von Panorama lediglich Topline-Ergebnisse des Herstellers veröffentlicht. Eine vollständige peer-reviewte Publikation der Phase-III-Daten liegt noch nicht vor. Zahlreiche methodisch relevante Details lassen sich deshalb noch nicht unabhängig beurteilen. Dazu gehören unter anderem Sensitivitätsanalysen, der Umgang mit fehlenden Daten sowie weitere Subgruppen- und Sicherheitsanalysen.
Auch die Effektgröße sollte vor diesem Hintergrund eingeordnet werden. Die placebobereinigte Reduktion um 5,1 HAM-A-Punkte spricht für einen klinisch relevanten Behandlungseffekt. Eine abschließende Bewertung der klinischen Bedeutung bleibt jedoch der vollständigen wissenschaftlichen Publikation vorbehalten. Hinzu kommt ein grundsätzliches Problem psychedelischer Studien: die Verblindung.
Wer 100 µg LSD erhält, dürfte häufig bemerken, dass er kein gewöhnliches Placebo bekommen hat. Genau das erschwert die Interpretation psychedelischer Studien. Schon in der Phase-IIb-Studie waren akute Wahrnehmungsveränderungen ausgesprochen häufig. Bei 100 µg traten visuelle Wahrnehmungsveränderungen bei 92,5 % der Teilnehmer auf, unter Placebo lediglich bei 10,3 %. Auch Übelkeit, Kopfschmerzen, Euphorie und andere akute Effekte waren häufiger.
Formal kann eine Studie also doppelblind durchgeführt werden, praktisch können Patienten anhand der subjektiven Effekte ihre Gruppenzugehörigkeit vermuten. Erwartungen an die Behandlung könnten dadurch einen Teil des beobachteten Effekts beeinflussen.
Das bedeutet nicht, dass die Wirkung lediglich ein Placeboeffekt ist. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung der Phase-IIb-Studie und die bislang berichteten Ergebnisse des Phase-III-Programms sprechen gegen eine derart einfache Erklärung. Wie groß der Anteil der pharmakologischen Wirkung und wie groß der Einfluss von Erwartung, Setting und subjektivem psychedelischem Erlebnis ist, lässt sich derzeit jedoch nicht abschließend beantworten.
Noch ein Aspekt macht das Studienprogramm ungewöhnlich. Bei DT120 handelt es sich nicht um die klassische Vorstellung einer psychedelisch assistierten Psychotherapie. Während der Dosierung wurden die Teilnehmer medizinisch überwacht und von geschultem Personal begleitet. Eine strukturierte Psychotherapie, die den psychedelischen Zustand gezielt therapeutisch nutzt, gehörte jedoch nicht zur Intervention.
Das ist klinisch und regulatorisch relevant. Sollte eine einzelne pharmakologische Behandlung ohne obligate begleitende Psychotherapie ausreichend wirksam sein, könnte dies die praktische Implementierung erheblich vereinfachen.
Ein gewöhnliches Medikament wäre DT120 trotzdem nicht. Die akuten Effekte einer Dosis von 100 µg erfordern ein kontrolliertes Setting und eine längere Überwachung. In der vorausgegangenen Phase-IIb-Studie mussten die Teilnehmer mindestens 12 Stunden am Studienzentrum bleiben.
Für die Wirksamkeit von Microdosing bei Angststörungen liefert die Panorama-Studie keinen Beleg. Untersucht wurde eine einmalige, deutlich psychedelisch wirksame Dosis von 100 µg – beim Microdosing werden dagegen wiederholt kaum spürbare Dosen von etwa 5 bis 20 µg eingenommen. Kontrollierte Microdosing-Studien, meist an Gesunden, zeigten bei wiederholter Einnahme keine konsistenten Verbesserungen von Stimmung oder Kognition. Für die Behandlung einer Angststörung lässt sich Microdosing daher derzeit nicht evidenzbasiert empfehlen.
In Panorama traten unerwünschte Ereignisse unter 100 µg DT120 deutlich häufiger auf als unter Placebo. Mindestens ein während der Behandlung aufgetretenes unerwünschtes Ereignis wurde nach Angaben des Unternehmens bei 95 % der Patienten unter DT120 und bei 63 % unter Placebo dokumentiert. Als arzneimittelbedingt eingestufte unerwünschte Ereignisse betrafen 94 % beziehungsweise 35 % der Teilnehmer. Die meisten Ereignisse waren leicht bis moderat ausgeprägt und traten am Tag der Einnahme auf. Nach Angaben des Unternehmens gab es keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und kein erkennbares Signal für erhöhte Suizidalität.
Für eine endgültige Sicherheitsbewertung reichen die bislang verfügbaren Daten dennoch nicht aus. Besonders die Sicherheit über längere Zeiträume und die Frage, welche Patienten aufgrund psychiatrischer oder somatischer Risiken von einer Behandlung ausgeschlossen werden müssen, bleiben für eine mögliche breite Anwendung relevant.
Die bisherigen Ergebnisse markieren dennoch einen interessanten Punkt in der Entwicklung psychedelischer Therapien. Eine LSD-basierte Behandlung der generalisierten Angststörung nähert sich mit positiven Ergebnissen aus dem klinischen Phase-III-Programm einer möglichen regulatorischen Zulassung.
Die bislang verfügbaren Ergebnisse sind dabei bemerkenswert konsistent. Eine einzelne Dosis von 100 µg führte wiederholt zu einer über Wochen anhaltenden Reduktion der Angstsymptomatik. Die placebobereinigte Reduktion um 5,1 HAM-A-Punkte in Panorama spricht für einen klinisch relevanten Behandlungseffekt. Für eine abschließende Beurteilung müssen jedoch die vollständigen peer-reviewten Phase-III-Daten abgewartet werden. Insbesondere die funktionelle Entblindung, der mögliche Einfluss von Erwartung und Setting sowie die Sicherheit einer späteren Anwendung außerhalb hochkontrollierter Studienbedingungen bleiben wichtige Fragen.
Sollte LSD tatsächlich Einzug in die Behandlung von Angststörungen halten, dürfte das Konzept deshalb lauten: eine einmalige psychedelisch wirksame Dosis, kontrollierte Verabreichung, medizinische Überwachung und möglicherweise eine über Wochen anhaltende Wirkung.
Das Wichtigste auf einen Blick
Bildquelle: Shubham Dhage, Unsplash
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