Eine neue perioperative Therapie soll bei Hochrisiko-Prostatakrebs die Ansprechraten verbessern und das metastasenfreie Überleben verlängern. Doch die Nebenwirkungen sind nicht unbedenklich.
Für Eilige gibt’s am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Die radikale Prostatektomie verfolgt beim lokalisierten Hochrisiko-Prostatakarzinom einen kurativen Ansatz. Dennoch erleiden innerhalb von fünf Jahren bis zu 50 % der Patienten ein Rezidiv. Frühere Versuche, dieses Risiko durch eine perioperative systemische Therapie zu verringern, verbesserten zwar teilweise das pathologische Ansprechen, konnten bislang aber keinen überzeugenden langfristigen Nutzen zeigen. Mit PROTEUS liegen nun erstmals positive Phase-III-Daten für eine solche Strategie im Umfeld der radikalen Prostatektomie vor.
In die internationale, doppelblinde Studie wurden 2.109 Patienten mit neu diagnostiziertem lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Prostatakarzinom eingeschlossen. Mehr als 95 % hatten einen Gleason-Score von 8 bis 10. Bei rund 40 % lag der PSA-Wert über 20 ng/ml, 35 % hatten mindestens ein klinisches T3-Stadium und 12 % einen in der konventionellen Bildgebung erkennbaren Lymphknotenbefall.
Randomisiert erhielten die Patienten Apalutamid 240 mg täglich plus eine Androgendeprivationstherapie (ADT) oder Placebo plus ADT – jeweils für sechs Monate vor und nach radikaler Prostatektomie mit pelviner Lymphadenektomie. Eine adjuvante Strahlentherapie oder eine Salvage-Strahlentherapie war möglich.
Die dualen primären Endpunkte waren eine pathologische Komplettremission beziehungsweise eine minimale Resterkrankung (pCR/MRD) sowie ein metastasenfreies Überleben (MFS). Das mediane Follow-up betrug 61,7 Monate.
Eine pathologische Komplettremission oder eine minimale Resterkrankung erreichten 8,9 % der Patienten unter Apalutamid plus ADT, gegenüber 1,0 % unter ADT plus Placebo (OR 10,17; 95 %-KI 5,27–19,64; p<0,001). Die relative Verbesserung ist eindrucksvoll, die absoluten Zahlen relativieren den Befund jedoch: Auch unter der intensivierten Therapie erreichten mehr als neun von zehn Patienten den kombinierten Endpunkt nicht. Der ASCO-Diskutant Declan G. Murphy betonte entsprechend, dass die systemische Therapie die lokale Tumorkontrolle nicht ersetzt.
Nach fünf Jahren lag das metastasenfreie Überleben unter Apalutamid plus ADT bei 78,2 %, im Kontrollarm bei 73,5 %. Die Hazard Ratio für Fernmetastasierung oder Tod betrug 0,80 (95 %-KI 0,67–0,96; p=0,02). Der relativen Risikoreduktion um 20 % steht damit eine absolute Differenz von 4,7 Prozentpunkten gegenüber. Auch die sekundären Endpunkte fielen zugunsten der Intensivierung aus. Das mediane ereignisfreie Überleben betrug 57,1 gegenüber 38,4 Monaten (HR 0,71; p<0,0001). Noch ausgeprägter war der Unterschied bei der Zeit bis zur nächsten lokalen, regionalen oder systemischen Therapie: 74,2 gegenüber 41,5 Monate (HR 0,65; p<0,0001). Eine weitere systemische Therapie benötigten 26,7 % gegenüber 36,4 % der Patienten, eine postoperative Radiotherapie 13,0 % gegenüber 18,4 %.
Eine Frage bleibt jedoch unbeantwortet: Verlängert die Intensivierung auch das Leben? Nach einem medianen Follow-up von 61,7 Monaten liegen noch keine reifen Daten zum Gesamtüberleben (OS) vor.
Der Vorteil ging mit mehr Nebenwirkungen einher. Grad-3/4-Ereignisse traten bei 39,6 % der Patienten unter Apalutamid plus ADT und bei 31,0 % unter Placebo plus ADT auf. Wegen unerwünschter Ereignisse brachen 7,4 % gegenüber 2,7 % die Behandlung ab. Besonders deutlich war der Unterschied bei Hautreaktionen: Ein Exanthem jeglichen Grades trat bei 33,0 % gegenüber 15,3 % auf, höhergradige Hautreaktionen bei 5,9 % gegenüber 0,3 %. Nach dem ersten Studienjahr wurde zudem eine kardiovaskuläre Risikobewertung in das Protokoll aufgenommen.
Offen bleibt die Einordnung gegenüber anderen kurativen Strategien. PROTEUS wurde weder direkt mit einer alleinigen primären Prostatektomie noch mit einer definitiven Radiotherapie plus ADT verglichen. Auch ASCO-Experte William Oh ging auf diese Limitation ein. Patienten im Kontrollarm erhielten zwölf Monate perioperative ADT. PROTEUS prüfte somit den zusätzlichen Nutzen von Apalutamid zu einer perioperativen ADT – nicht die Frage, ob das gesamte Regime aus Apalutamid plus ADT einer primären Prostatektomie ohne perioperative systemische Therapie überlegen ist. Das schränkt aus Sicht eines kritischen Kommentars in Nature Reviews Clinical Oncology die unmittelbare Interpretation der Ergebnisse als praxisverändernd ein.
Damit rückt die Patientenselektion in den Mittelpunkt. Hochrisiko-Prostatakarzinome sind keine homogene Gruppe. ASCO-Experte Declan G. Murphy wies darauf hin, dass manche Patienten trotz formaler Hochrisikomerkmale mit einer Operation allein langfristig gut versorgt seien, während andere von Beginn an eine multimodale Behandlung benötigten. Eine pauschale Intensivierung könnte bestimmten Patienten einer zusätzlichen Therapie aussetzen, ohne dass ihr individueller Nutzen geklärt ist. Umgekehrt könnten Patienten mit besonders aggressiver Tumorbiologie stärker profitieren, als es die Ergebnisse der Gesamtpopulation erkennen lassen.
Murphys Gesamturteil fällt dennoch positiv aus. In seiner Diskutantenrolle beim ASCO-Kongress bezeichnete er PROTEUS insgesamt als „landmark trial", das die Praxis verändern werde, und kündigte an, das intensivierte Regime selbst in seine klinische Praxis zu übernehmen.
Bleibt als Fazit: PROTEUS liefert starke Phase-III-Evidenz für die Wirksamkeit der zusätzlichen Androgenrezeptorblockade mit Apalutamid. Pathologisches Ansprechen, metastasenfreies und ereignisfreies Überleben sowie die Zeit bis zu weiteren Therapien haben sich verbessert. Dem stehen eine höhere Toxizität und mehrere für die klinische Einordnung relevante Evidenzlücken gegenüber. Entscheidend wird jetzt sein, herauszufinden, welche Patienten einen ausreichend großen absoluten Nutzen haben, um die zusätzliche Therapie und Toxizität zu rechtfertigen – und ob sich die frühen Vorteile langfristig auch in längerer Lebenszeit oder besserer Lebensqualität niederschlagen.
Das Wichtigste auf einen Blick
Bildquelle: Dmitry Ratushny, Unsplash
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