Mehr Gewicht, mehr Wirkstoff: Diese Rechnung scheint logisch, geht aber in der Praxis oft nicht auf. Warum die optimale Dosis von Verteilungsvolumen und Clearance abhängig ist – und wann Abnehmen sogar zum Risiko werden kann.
Für Eilige gibt's am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Adipositas verändert vieles, auch die Pharmakokinetik vieler Arzneistoffe. Die Rechnung „Doppeltes Gewicht, doppelte Dosis“ geht so einfach trotzdem nicht auf. Wie sehr und in welche Richtung das Körpergewicht die Arzneistoffexposition beeinflusst, hängt vom Wirkstoff und von seinen pharmakokinetischen Eigenschaften ab. Dabei sind vor allem 2 Größen entscheidend: das Verteilungsvolumen (Vd) und die Clearance (CL). Das Verteilungsvolumen beeinflusst, welche Dosis notwendig ist, um eine bestimmte initiale Konzentration zu erreichen. Die Clearance macht hingegen aus, wie hoch die Wirkstoffkonzentration für die erforderliche Erhaltungsdosis sein muss. Die Leber- und Nierenfunktion kann sich zwar bei Adipositas verändern, aber selten genau proportional zum Gewicht, ebenso nehmen Fettgewebe, Muskelmasse, Blutvolumen und Körperwasser nicht proportional zueinander zu.
Die Körperzusammensetzung kann das Verteilungsvolumen beeinflussen. Hydrophile Arzneistoffe verteilen sich überwiegend im Extrazellulärraum. Ihr Verteilungsvolumen hängt daher in erster Linie von der fettfreien Körpermasse und dem Körperwasser ab. Bei stark lipophilen Wirkstoffen kann dagegen zusätzliches Fettgewebe bei Adipositas das Verteilungsvolumen deutlich vergrößern. „Lipophil = mehr Dosis“ gilt allerdings nicht immer. Bei manchen Arzneistoffen steigt das absolute Verteilungsvolumen bei Adipösen zwar deutlich, bei anderen nur wenig oder anders als erwartet. Hier spielen unter anderem auch Proteinbindung, Gewebeaffinität und regionale Durchblutung eine Rolle. Bei einer längerfristigen Arzneimitteltherapie ist die Clearance meist wichtiger als das Verteilungsvolumen. Die Erhaltungsdosis muss also an die Eliminationsleistung angepasst werden. Bei Adipositas kann die Clearance bei einzelnen Arzneistoffen zunehmen, unverändert bleiben oder sinken. Lean Body Weight (LBW) ist daher nicht grundsätzlich der beste Parameter für jede Dosisberechnung.
Eine Übersichtsarbeit aus 2022 kommt vielmehr zu dem Schluss, dass einige der verbreiteten pharmakokinetischen „Faustregeln“ nur eingeschränkt generalisierbar sind. Die optimale Dosierung hängt zu einem großen Teil auch vom spezifischen Wirkstoff und seinen Eigenschaften ab. So entscheidet beispielsweise die therapeutische Breite des Wirkstoffes darüber, ob eine veränderte Arzneistoffexposition klinisch problematisch ist. Bei großem therapeutischem Fenster kann eine moderat veränderte Konzentration ohne klinische Konsequenz bleiben. Bei Wirkstoffen mit engem therapeutischem Fenster können dagegen bereits kleine Veränderungen kritisch sein.
Eine Gewichtsabnahme kann nicht nur das Verteilungsvolumen beeinflussen, sondern auch die Clearance. So wirkt sich einer Studie zufolge ein durch Diät und Bewegung erzielter Gewichtsverlust auf verschiedene Arzneistoff-metabolisierende Enzyme aus. Bei 7,6 bis 26,2 % weniger Körpergewicht nahm die Aktivität von CYP2C19 und CYP3A4 signifikant zu. Die Studie war allerdings klein und umfasste nur 12 Personen mit vollständigen Messungen. Um die Dosis nach einer Gewichtsabnahme zu optimieren, ist auch zu bedenken, dass Gewichtsverlust nicht ausschließlich Fettverlust bedeutet. Unter GLP-1-Rezeptoragonisten und GLP-1/GIP-Rezeptoragonisten geht beispielsweise neben der Fettmasse auch fettfreie Masse verloren. Eine aktuelle Metaanalyse schätzte den Anteil der verlorenen fettfreien Masse an der gesamten Gewichtsabnahme auf etwa 25 %. Das ist für die Arzneimitteldosierung relevant, weil gerade die fettfreie Masse mit Organmasse, Körperwasser und entsprechenden pharmakokinetischen Prozessen zusammenhängt.
Eine ganz andere Frage berührt die nach der Dosis-Wirkungs-Beziehung. Eine veränderte Arzneistoffexposition ist vor allem dann klinisch relevant, wenn sie die pharmakologische Wirkung verändert. Auch dafür sind GLP-1-Rezeptoragonisten ein gutes Beispiel. Laut aktueller europäischer Produktinformation ist bei höherem Körpergewicht die Semaglutid-Exposition geringer. Dennoch wird der Wirkstoff in der Adipositas-Therapie nicht nach Kilogramm Körpergewicht dosiert. Grund ist, dass mit den vorgesehenen Dosen bereits eine ausreichende systemische Exposition über den in den klinischen Studien untersuchten Gewichtsbereich von 54,4 bis 251,2 kg erreicht wurde. Ähnliches zeigt sich bei Tirzepatid: Das Körpergewicht beeinflusst hier sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen. Mit zunehmendem Körpergewicht sinkt dadurch die Arzneistoffexposition. Nach Bewertung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) liegt der Effekt jedoch innerhalb der bekannten pharmakokinetischen Variabilität von Tirzepatid und macht keine Dosisanpassung erforderlich.
Und wie sieht es mit der Dosis aus, wenn der Patient abgenommen hat? Eine prophylaktische Dosisreduktion allein wegen des Gewichtsverlusts ist bei den meisten Arzneimitteln nicht begründet. Sie kann aber notwendig sein, wenn mehr Nebenwirkungen auftreten oder die erwünschte Wirkung zu stark ausfällt. So sinkt zum Beispiel in vielen Fällen nach einer starken Gewichtsabnahme der Bedarf an L-Thyroxin und der Patient würde bei unveränderter Dosis in eine künstliche Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreosis factitia) rutschen. Bei deutlichem Gewichtsverlust kann auch die Insulinresistenz zurückgehen und der Glukosestoffwechsel sich verbessern. Dann kann eine Reduktion der antidiabetischen Therapie erforderlich werden, wie es nach bariatrischen Eingriffen häufig beobachtet wird.
Ähnliches gilt für antihypertensive Arzneimittel: Sinkt durch eine erfolgreiche Gewichtsreduktion der Blutdruck, kann eine bisher passende Dosierung plötzlich zu stark wirken. Mit anderen Worten: Wenn sich der Gesundheitszustand bessert, braucht der Patient auch weniger vom Arzneimittel. Und ansonsten gilt: Nicht die Zahl auf der Waage (allein) bestimmt die Dosis, sondern die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des konkreten Arzneistoffs.
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