Erst der Hype, dann die Zulassung, jetzt der Streit ums Geld: Bei Lecanemab und Donanemab gehen Leitlinie und G-BA auf Konfrontationskurs. Nur einer kann gewinnen.
Für Eilige gibt’s am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Kaum lieferten mit Lecanemab und Donanemab die ersten Amyloid-Antikörper positive Studienergebnisse in der Alzheimer-Therapie, begann die Diskussion: Durchbruch in der zielgerichteten Therapie meinten die einen, gefährliche Nebenwirkungen für einen kaum merklichen Nutzen meinten die anderen. Damit war der erste Akt im Drama um die neuen Alzheimer-Therapien eröffnet. Seitdem ist viel passiert, beide Antikörper wurden letztes Jahr in der EU zugelassen und werden bei einer eng ausgewählten Patientengruppe regelmäßig angewendet. Die Behandlung findet dabei aufgrund des hohen Aufwands mit regelmäßigen Infusionen und MRT-Kontrollen überwiegend in spezialisierten Gedächtnisambulanzen oder in großen Praxen statt.
Aktuelle Leitlinienempfehlungen bringen weiteren Rückenwind. Die Leitlinie Demenzen wird gemeinsam von der neurologischen und psychiatrischen Fachgesellschaft (DGN und DGPPN) herausgebracht und regelmäßig aktualisiert. In der neuesten Version sind nun auch Empfehlungen zu Lecanemab und Donanemab enthalten. Der Einsatz wird bei sorgfältig ausgewählten Patienten (mit allerdings schwachem Empfehlungsgrad) empfohlen. Einschränkend findet sich unter der Empfehlung ein Sondervotum der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM).
Die DEGAM ist traditionell – und was neue medikamentöse Therapieverfahren angeht, etwas zurückhaltender und kritischer eingestellt als andere Fachgesellschaften. Dies könnte in der breiteren Herangehensweise der Allgemeinmedizin im Vergleich zu spezialisierten Disziplinen begründet sein. Bei den Auswirkungen der Therapie wird Aspekten wie häufigen Komorbiditäten und Polypharmazie in bestimmten Patientengruppen mehr Bedeutung beigemessen. Kritiker hingegen würden der DEGAM wahrscheinlich einen übertriebenen Konservatismus vorwerfen, der Patienten Innovationen vorenthält.
Jedenfalls wird die DEGAM auch bei den Amyloid-Antikörpern ihrem Ruf als Zweifler gerecht und kommt zu dem Schluss, dass aktuell keine Empfehlung ausgesprochen werden kann – weder für noch gegen die Antikörper-Therapien. Außerdem erwähnt sie noch die Einschätzung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), welches weder für Lecanemab noch für Donanemab einen relevanten Zusatznutzen feststellen konnte. Trotz des Sondervotums ist die Therapie damit aber leitliniengestützt.
Während die Anwendung Fahrt aufnimmt und inzwischen auch von der Leitlinie unterstützt wird, kommt von anderer Seite Gegenwind. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) kam auf Grundlage der IQWiG-Bewertung, der eingereichten Stellungnahmen und ergänzender Auswertungen ebenfalls zu dem Ergebnis, dass ein Zusatznutzen nicht belegt ist. Das hat zwar keine unmittelbaren Auswirkungen auf die Verordnungsfähigkeit, dafür aber auf die Preisverhandlungen. Das Ergebnis war für beide Antikörper das gleiche, die Begründung unterschied sich jedoch zwischen Lecanemab und Donanemab.
Lecanemab war zuerst dran. Die Phase-III-Studie hatte positive Ergebnisse geliefert, die zur Zulassung führten: Unter Lecanemab verschlechterten sich die Patienten auf einer kognitiv-funktionellen Skala nach 18 Monaten im Mittel langsamer als unter Placebo. Für einen belegten Zusatznutzen im AMNOG-Verfahren reichte das aber nicht aus. Das IQWiG hat seine eigene Methodik, die es zur Interpretation von Studienergebnissen verwendet. Dabei wird insbesondere analysiert, welcher Anteil der Studienteilnehmer eine klinisch relevante Verschlechterung erfährt. Als klinisch relevant wird eine Veränderung der Skala um 15 % definiert.
Es wird also nicht analysiert, wie sich der Durchschnitt verändert, sondern bei welchem Anteil der behandelten Patienten eine klinisch relevante Progression der Erkrankung verhindert wird. Mit dieser Methodik zeigte sich weder bei Patienten mit leichter kognitiver Störung noch bei solchen mit leichter Alzheimer-Demenz ein statistisch signifikanter Vorteil von Lecanemab. Gleichzeitig traten unter Lecanemab häufiger symptomatische ARIA und Infusionsreaktionen auf. In der Summe ergab sich daraus die Einschätzung, dass ein Zusatznutzen nicht belegt sei.
Donanemab war dann kurz danach dran. Auch der zweite Antikörper fiel beim IQWiG durch, wenn auch aus anderen Gründen. Die Zulassungsstudie untersuchte Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit gemeinsam, ohne klar zwischen leichter kognitiver Störung und leichter Alzheimer-Demenz zu unterscheiden. Diese beiden Gruppen mussten jedoch für die deutsche Nutzenbewertung getrennt betrachtet werden, weil für beide Krankheitsstadien unterschiedliche Vergleichstherapien gelten: Bei leichter kognitiver Störung ist dies eine bestmögliche unterstützende Behandlung, bei leichter Demenz hingegen ein Acetylcholinesterase-Hemmer wie Donepezil, Galantamin oder Rivastigmin.
Die nachträgliche Einteilung in Subgruppen wurde vom IQWiG nur teilweise akzeptiert, sodass am Ende nur wenig geeignete Daten übrig waren. In den analysierten Teilpopulationen ergab sich dann auch bei Donanemab kein relevanter Nutzen. Hinzu kam, dass Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse und Infusionsreaktionen unter Donanemab häufiger waren. Damit blieb auch hier der Zusatznutzen nicht belegt.
Unterdessen erhalten immer mehr Patienten mit früher Alzheimer-Erkrankung ihre Antikörper-Therapie. Strukturen und Prozeduren werden standardisiert und etabliert. Könnte das alles bald vergebene Liebesmüh gewesen sein? Bei Medikamenten ohne nachgewiesenen Zusatznutzen soll nach § 130b Absatz 3 SGB V der vereinbarte Erstattungsbetrag nicht zu höheren Therapiekosten führen als die zweckmäßige Vergleichstherapie. Nimmt man die alten Acetylcholinesterase-Hemmer als Vergleichstherapie, ergeben sich Jahrestherapiekosten von wenigen hundert Euro. Ein solch niedriger Preis ist für die Pharmahersteller nicht attraktiv und würde deshalb wahrscheinlich zu einer Marktrücknahme der Medikamente führen.
Auf der anderen Seite wird durch die Leitlinienempfehlungen und die Etablierung der Therapie in der Praxis Druck auf die Krankenkassen in den laufenden Preisverhandlungen aufgebaut. Ein Preis, der so niedrig angesetzt ist, dass Kassenpatienten in Zukunft die Therapie vorenthalten wird, würde zu einem großen Aufschrei seitens der Fachgesellschaften, Behandler und Betroffener führen. Ein Schlupfloch bietet das Gesetz vielleicht: Im Text steht, der Preis soll nicht höher sein als der der Vergleichstherapie. Soll heißt nicht muss, deshalb besteht Interpretations- und Verhandlungsspielraum.
Garantiert ist eine Therapie auf Krankenkassenkosten auch in Zukunft aber keineswegs. Unsere Nachbarländer haben sich zum Teil schon gegen eine Kostenübernahme entschieden. Und so werden Alzheimer-Patienten in Frankreich und England nicht mit Amyloid-Antikörpern behandelt, es sei denn sie tragen die Kosten selbst.
Ganz auflösen lässt sich der Widerspruch nicht. Zwar beantworten Zulassungsbehörden, Leitlinien und Nutzenbewertung formal unterschiedliche Fragen. Am Ende geht es aber um dieselbe praktische Entscheidung: Soll einem Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit eine Therapie mit Lecanemab oder Donanemab angeboten werden?
Die Mehrheit der Leitliniengruppe beantwortet diese Frage für sorgfältig ausgewählte Patienten mit einem vorsichtigen Ja. Die nachgewiesene Verlangsamung der Krankheitsprogression reicht ihr für eine, wenn auch schwache, Empfehlung aus. Die DEGAM kommt bei denselben Daten zu einer deutlich skeptischeren Einschätzung: Der klinische Nutzen sei bislang nicht ausreichend belegt, während Risiken und Behandlungsaufwand erheblich seien. Auch IQWiG und G-BA konnten gegenüber der bisherigen Vergleichstherapie keinen Zusatznutzen feststellen.
Der eigentliche Streit dreht sich nicht darum, ob die Antikörper überhaupt einen Effekt haben – dieser ist in den Studien überzeugend nachgewiesen. Entscheidend ist, ob die im Mittel gemessene Verlangsamung des kognitiven und funktionellen Abbaus groß genug ist, dass Patienten davon im Alltag relevant profitieren und ob dieser Nutzen die Risiken, regelmäßigen Infusionen, MRT-Kontrollen und hohen Kosten rechtfertigt. Diese Frage wird derzeit unterschiedlich beantwortet. Stoff für den nächsten Akt im Alzheimer-Drama ist damit genug vorhanden.
Das Wichtigste auf einen Blick
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