GOLDIE | Seit der COVID-19-Pandemie ist die Hoffnung groß: Eine individualisierte mRNA-Impfung könnte nicht nur bei Infektionen, sondern auch gegen maligne Melanome helfen. Ist das der lang ersehnte Durchbruch?
Für Eilige gibt’s am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Im Kampf gegen die Corona-Pandemie gehörten die mRNA-Impfstoffe zu den stärksten Waffen. Einer der größten Vorteile war die Schnelligkeit der Entwicklung: Von der Veröffentlichung der SARS-CoV-2-Genomsequenz bis zur ersten Zulassung und breiten Anwendung verging nicht einmal ein Jahr. Dabei baute die schnelle Impfstoff-Entwicklung auf der bereits existierenden standardisierten Technologie zur Herstellung von mRNA-Impfstoffen auf. Der Drucker war sozusagen bereits vorhanden. Alles, was es noch brauchte, war die entsprechende Datei, aus der auf den existierenden Plattformen der fertige Impfstoff gedruckt oder produziert wurde.
Die Zulassung löste einen Hype um die Hersteller Pfizer/BioNTech und Moderna aus. Die Impfstoffe wurden milliardenfach angewandt, Umsätze und Gewinne stiegen ebenfalls in die Milliarden und entsprechend vervielfältigten sich die Aktienkurse. Dass die Corona-Pandemie nicht ewig anhalten wird, war für viele bereits absehbar. Dennoch hatten Forscher, Ärzte und Investoren die Hoffnung, dass die mRNA-Technologie auch weiter breite Anwendung findet. Früh war davon die Rede, die Impfstoffe auch gegen Krebserkrankungen einzusetzen. Die Firma BioNTech wurde bereits 2008 – lange vor der Corona-Pandemie – gegründet. Eines der Unternehmensziele war es von Anfang an, individualisierte mRNA-Krebsimpfstoffe zu entwickeln.
Dass die Technologie in den ersten Jahren noch nicht erfolgreich zur Marktreife gelangte, konnte man mit einem fehlenden Proof-of-Concept und eventuell mit einer noch unzureichenden Finanzierung begründen, wobei BioNTech von Anfang an hohe Millionenbeträge an Investorengeldern einsammelte. Nach Corona war Geld jedoch mit Sicherheit genug vorhanden. Auch war bewiesen, dass das Therapiekonzept grundsätzlich funktioniert. Was gegen Corona-Viren wirkt, sollte auch gegen Krebszellen angewendet werden können. Dennoch ist 2026 weiterhin kein einziger mRNA-Impfstoff gegen Krebs zugelassen.
Warum gelingt bei Krebs in den 6 Jahren seit der Zulassung der Corona-Impfstoffe nicht, was bei Corona in weniger als einem Jahr gelang? Neben der Tatsache, dass aufgrund der globalen Pandemie quasi unbegrenzte Ressourcen zur Verfügung gestellt wurden, liegt dies an der Komplexität von Krebserkrankungen im Vergleich zu viralen Infektionen.
Krebszellen sind immunologisch deutlich schwieriger anzugreifen als Viren. Während die Coronaviren alle dasselbe Spike-Protein aufwiesen, welches als Angriffspunkt für die Impfstoffe diente, unterscheidet sich die Proteinauswahl und -konfiguration bei Tumoren von Mensch zu Mensch. Tumore entwickeln außerdem Mechanismen, um der Immunreaktion des Menschen zu entgehen. Dies ist eine der zentralen Eigenschaften von Krebs – und einer der Gründe, warum die Therapie oft so schwierig ist und Impfstoffkandidaten gegen Krebs in der Vergangenheit regelmäßig enttäuschten.
Trotz dieser Schwierigkeiten könnte nun ein Etappenziel erreicht sein. Die Pharmafirmen Moderna und Merck veröffentlichten kürzlich eine Pressemitteilung zu positiven Phase-III-Ergebnissen eines Impfstoffkandidaten gegen das maligne Melanom. Der Impfstoff wird für jeden Patienten individuell hergestellt und ist auf die tumorspezifischen Mutationen ausgerichtet.
Zudem wurde der mRNA-Impfstoff nicht alleine angewandt. Damit der Impfstoff eine Immunreaktion gegen die Tumorzellen auslösen kann, muss der Tumor daran gehindert werden, dem Immunsystem zu entkommen. Dieses Problem wird mit der gleichzeitigen Anwendung des etablierten Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab angegangen.
Die Idee hinter der Kombination: Der Impfstoff soll dem Immunsystem beibringen, charakteristische Merkmale der Tumorzellen zu erkennen und gezielt T-Zellen gegen sie zu aktivieren. Tumoren verfügen jedoch über verschiedene Mechanismen, um solchen Immunangriffen zu entkommen. Einer davon ist die Aktivierung sogenannter Immun-Checkpoints, über die T-Zellen gewissermaßen wieder ausgebremst werden können. Pembrolizumab blockiert den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen und löst damit eine solche „Immunbremse“, die daraufhin von den Tumorzellen nicht mehr betätigt werden kann. Der Impfstoff soll also möglichst gezielt T-Zellen gegen den individuellen Tumor mobilisieren, während der Checkpoint-Inhibitor dafür sorgt, dass diese anschließend nicht gleich wieder stillgelegt werden.
Wie gut funktioniert diese Kombination konkret? Die bislang veröffentlichten Ergebnisse sind vielversprechend, beruhen aber nur auf einer Pressemitteilung und nicht auf einer vollständigen wissenschaftlichen Publikation, die den gesamten Peer-Review-Prozess durchlaufen hat. Detailliertere Ergebnisse sollen laut der Mitteilung bald auf einem medizinischen Kongress vorgestellt werden.
Was bisher bekannt ist: In der Phase-III-Studie mit dem Namen INTerpath-001 wurden 1.137 Patienten mit einem vollständig resezierten Melanom im Stadium IIB bis IV eingeschlossen. Sie erhielten entweder Pembrolizumab zusammen mit dem individualisierten mRNA-Impfstoff Intismeran oder Pembrolizumab allein. Die Kombination erreichte sowohl den primären Endpunkt, das rezidivfreie Überleben, als auch einen wichtigen sekundären Endpunkt, das Überleben ohne Auftreten von Fernmetastasen. Damit könnte erstmals in einer Phase-III-Studie gezeigt werden, dass eine mRNA-basierte Krebstherapie zusätzlich zu einer etablierten Immuntherapie einen klinisch relevanten Nutzen bringt.
Wie groß dieser Vorteil tatsächlich ist, lässt sich allerdings noch nicht sagen. Moderna und Merck haben bislang nur wenige Stichpunkte zu den Ergebnissen veröffentlicht. Zwar ist von statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen die Rede, konkrete Zahlen oder absolute Unterschiede beim rezidivfreien und metastasenfreien Überleben wurden jedoch noch nicht genannt. Auch beim Goldstandard der Endpunkte, dem Gesamtüberleben, ist die entscheidende Frage noch offen: Die Studie läuft weiter, um unter anderem zu untersuchen, ob durch die mRNA-Impfung tatsächlich mehr Patienten länger leben. Neue Sicherheitssignale seien bislang nicht aufgetreten, detaillierte Daten zu Nebenwirkungen und Lebensqualität stünden aber ebenfalls noch aus.
Die Ergebnisse passen dabei zur vorangegangenen Phase-IIb-Studie mit 157 Patienten. Hier war das Risiko für ein Rezidiv oder den Tod nach 5 Jahren unter Intismeran plus Pembrolizumab um fast die Hälfte niedriger als unter Pembrolizumab allein (22 % vs. 40 %). Die nun wesentlich größere Phase-III-Studie bestätigt also zumindest grundsätzlich, dass der zuvor beobachtete Effekt kein Zufallsbefund gewesen sein dürfte.
Von einem allgemeinen Durchbruch der „Impfung gegen Krebs“ zu sprechen, wäre trotzdem verfrüht. Untersucht wurde keine Impfung gegen einen bestehenden, fortgeschrittenen Tumor, sondern eine adjuvante Therapie nach vollständiger operativer Entfernung des Melanoms. Ob die Ergebnisse auch Anlass zur Hoffnung für andere Krebserkrankungen sind, bleibt offen. Weitere Studien unter anderem zu Lungen-, Blasen- und Nierenkrebs laufen schon. Das Melanom ist aufgrund seiner hohen Mutationslast und ausgeprägten Immunogenität geradezu prädestiniert für immuntherapeutische Ansätze. Ein Etappenziel scheint damit aber erreicht: Erstmals hat ein individualisierter mRNA-Krebsimpfstoff die entscheidende Hürde einer positiven Phase-III-Studie genommen.
Das Wichtigste auf einen Blick
Bildquelle: Jose P. Ortiz, Unsplash
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