Fast jeder verschreibt sie, kaum jemand hinterfragt sie: Protonenpumpenhemmer. Bei Patienten in der Krebsbehandlung könnten sie jedoch über Leben und Tod mitentscheiden.
Für Eilige gibt’s am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Protonenpumpenhemmer gehören vermutlich zu den am beiläufigsten verordneten Medikamenten überhaupt. Einmal begonnen, bleiben sie nicht selten dauerhaft auf der Medikamentenliste. Bei Patienten unter Immuntherapie könnte diese vermeintlich harmlose Begleitmedikation allerdings relevanter sein als gedacht.
Eine jetzt in Lancet Oncology publizierte Post-hoc-Analyse der PACIFIC-Studie zeigt: Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die zu Beginn der Therapie mit dem Checkpointinhibitor Durvalumab Protonenpumpeninhibitoren (PPI) einnahmen, hatten ein deutlich schlechteres progressionsfreies und Gesamtüberleben. Dieser Zusammenhang fand sich im Placeboarm ohne Immuntherapie nicht.
In der PACIFIC-Studie erhielten Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III nach definitiver simultaner Radiochemotherapie entweder Durvalumab für bis zu zwölf Monate oder Placebo. Durvalumab verbesserte sowohl das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben und etablierte damit die konsolidierende Immuntherapie als Standard in diesem Setting.
Für die aktuelle Analyse standen Daten von 660 Patienten zur Verfügung, davon 449 unter Durvalumab und 211 unter Placebo. Als exponiert galt, wer innerhalb der 30 Tage vor Studienbeginn PPI oder ein systemisches Antibiotikum erhalten hatte – unabhängig von Dosis, Dauer oder Indikation. 263 Patienten, also ganze 40 Prozent, hatten einen PPI eingenommen; 69 Patienten (10 Prozent) ein Antibiotikum. Gerade die hohe PPI-Rate macht die Fragestellung klinisch interessant: Hier geht es nicht um eine exotische Begleitmedikation – sondern um Medikamente, die wir unseren Patienten täglich verschreiben.
Die Unterschiede unter Immuntherapie mit Durvalumab waren beträchtlich: Patienten ohne PPI erreichten ein medianes progressionsfreies Überleben von 17,2 Monaten. Bei Patienten mit PPI-Exposition waren es nur 9,4 Monate. Das entsprach einem um 57 Prozent erhöhten Risiko für Progression oder Tod (HR 1,57). Noch auffälliger war das Gesamtüberleben: 57,9 Monate ohne PPI gegenüber lediglich 33,0 Monaten mit PPI (HR 1,66) – fast 25 Monate Unterschied beim Gesamtüberleben. Im Placeboarm war hingegen weder beim PFS noch beim OS ein entsprechender negativer PPI-Effekt zu erkennen.
Auch bei Antibiotika zeigte sich unter Durvalumab ein schlechteres PFS: 9,2 gegenüber 15,6 Monaten (HR 1,50). Für das Gesamtüberleben war der Unterschied dagegen zwar numerisch auffällig, jedoch statistisch nicht signifikant (37,7 vs. 49,2 Monate; p=0,16). In einer umfassenderen multivariablen Analyse verschwand auch die Assoziation mit dem PFS knapp unter die Signifikanzgrenze. Die Antibiotika-Daten sollte man daher insgesamt noch vorsichtiger interpretieren, da diese Patienten-Subpopulation klein und heterogen war.
Die biologische Erklärung für die beobachteten Effekte wird im Mikrobiom gesucht. Sowohl Antibiotika als auch PPI verändern die intestinale Mikrobiota. Dass wiederum die Zusammensetzung des Darmmikrobioms die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren beeinflussen kann, wird inzwischen durch eine wachsende Zahl präklinischer und klinischer Daten unterstützt.
Die Autoren ergänzten ihre PACIFIC-Analyse deshalb um eine kleine unabhängige Kohorte von 18 Patienten mit Stadium-III-NSCLC, bei denen nach Radiochemotherapie und vor bzw. während Durvalumab Stuhlproben analysiert wurden. Dabei wurde das Mikrobiom anhand eines sogenannten Toposcores in eine eher dysbiotische und eine eher eubiotische Konstellation eingeteilt. Patienten mit einem günstigeren eubiotischen Mikrobiom hatten ein längeres medianes PFS von 29,4 vs. 12,6 Monaten. Interessanterweise passt dies zwar zur vorgenannten Hypothese, beweist diese jedoch nicht. Denn gerade bei PPI war in dieser winzigen Kohorte keine klare Verschiebung hin zum dysbiotischen Mikrobiom nachweisbar.
Trotz all dieser Beobachtungen darf aus dieser nachträglichen Analyse der PACIFIC-Studie nun dennoch nicht geschlossen werden, dass PPI kausal die Wirksamkeit von Immuntherapie reduzieren. Denn die Studie selbst war zwar hinsichtlich der Gabe von Durvalumab randomisiert und placebo-kontrolliert – die Einnahme von PPI und Antibiotika war es aber natürlich nicht. Ein PPI kann beispielsweise schlicht ein Marker für andere klinische Probleme und damit assoziierter schlechterer Prognose sein: Refluxbeschwerden, begleitende Steroidtherapie, eine strahleninduzierte Ösophagitis, oder allgemein höhere Komorbidität. Antibiotika wiederum markieren möglicherweise Infektionen, Hospitalisierungen oder andere Komplikationen. Zu Indikation, Therapiedauer und Adhärenz lagen den Autoren keine ausreichenden Informationen vor.
Genau deshalb ist der Placeboarm allerdings so interessant. Wären PPI lediglich ein unspezifischer Marker für „kränkere“ Patienten, würde man zumindest auch im Placeboarm ein entsprechendes Signal erwarten. Das war aber nicht der Fall. Für PPI waren die Interaktionen zwischen Behandlung und Exposition sowohl für PFS als auch OS statistisch signifikant. Das spricht zumindest dafür, dass hier tatsächlich eine Wechselwirkung mit der Immuntherapie bestehen könnte – auch wenn es weiterhin kein Kausalitätsbeweis ist.
Ganz sicher bedeutet dies nicht, dass Patienten mit notwendiger PPI- oder Antibiotikatherapie künftig kein Durvalumab mehr bekommen sollten. Auch exponierte Patienten profitierten weiterhin von Durvalumab gegenüber Placebo. Umgekehrt wäre es ebenso absurd, bei Pneumonie auf ein Antibiotikum zu verzichten, oder beim Magenulkus auf den PPI, um das Mikrobiom zu schonen.
Anders sieht es jedoch bei Medikation ohne klare Indikation aus: Gerade PPI sind ein Paradebeispiel für ein vermeintlich harmloses Medikament, das häufig unkritisch verordnet wird. Somit liefert diese Studie einen weiteren guten Grund, bei Patienten vor Beginn einer Checkpoint-Inhibition die Medikamentenliste tatsächlich durchzugehen. Denn die Liste an geläufigen Medikamenten, die womöglich einen negativen Effekt auf den Nutzen einer Immuntherapie haben, wächst – neben PPI und Antibiotika gibt es zum Beispiel auch für Paracetamol entsprechende Hinweise.
Letztlich werden weitere Studien notwendig sein, um nicht nur den Einfluss verschiedener Medikamente auf Immuntherapien zu untersuchen – sondern auch um ggf. Strategien aufzudecken, mit denen sich beispielsweise das Mikrobiom zum Positiven beeinflussen oder Synergien mit anderen Wirkstoffen nutzen ließen.
Das Wichtigste auf einen Blick
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