Die obstruktive Schlafapnoe wird bislang mechanisch behandelt. Jetzt soll eine Tablette die lästige Maske ersetzen. Dabei lässt der Angriffspunkt Neurologen hellhörig werden.
Für Eilige gibt's am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Bei der obstruktiven Schlafapnoe (OSA) denkt man zunächst an Pneumologie und Schlafmedizin. Pathophysiologisch steckt jedoch auch ein neuromuskuläres Problem dahinter – denn im Schlaf nimmt die Aktivität der dilatierenden Muskulatur der oberen Atemwege ab. Bei entsprechender anatomischer Prädisposition kann der Pharynx dadurch wiederholt kollabieren. Apnoen und Hypopnoen mit intermittierender Hypoxie sind die Folge.
Genau hier setzt AD109 an: Die Kombination aus Aroxybutynin und Atomoxetin soll den Tonus der oberen Atemwegsmuskulatur während des Schlafs erhöhen. In der Phase-III-Studie SynAIRgy wurde nun untersucht, ob dieses Konzept auch über einen Zeitraum von 6 Monaten funktioniert.
AD109 kombiniert 2,5 mg Aroxybutynin mit 75 mg Atomoxetin und wird einmal täglich vor dem Schlafengehen eingenommen. Atomoxetin ist als selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer vor allem aus der ADHS-Therapie bekannt. Gemeinsam mit dem antimuskarinisch wirksamen Aroxybutynin soll es die Aktivität der oberen Atemwegsmuskulatur im Schlaf steigern. Der Ansatz unterscheidet sich damit grundlegend von den meisten etablierten OSA-Therapien. Statt den Atemweg von außen pneumatisch offen zu halten oder die anatomischen Voraussetzungen zu verändern, soll die körpereigene neuromuskuläre Stabilisierung des Pharynx verbessert werden.
Dass dieser Ansatz prinzipiell funktioniert, hatte bereits die Phase-II-Studie MARIPOSA gezeigt. Über 4 Wochen führte AD109 zu einer Reduktion des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI). Offen blieb jedoch, ob sich der Effekt auch über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten lässt.
SynAIRgy war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie an 69 Zentren in den USA und Kanada. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit leichter bis schwerer OSA, die eine Therapie mit positivem Atemwegsdruck (PAP) nicht tolerierten oder ablehnten. Insgesamt wurden 646 Teilnehmer randomisiert. Für die Intention-to-treat-Analyse standen 615 Teilnehmer zur Verfügung. Das mediane Alter betrug 58 Jahre, 49,3 % waren Frauen. Der mediane Body-Mass-Index (BMI) lag bei 32,4 kg/m², der mediane AHI bei 19,6 Ereignissen pro Stunde. Rund 35 % hatten eine leichte, 42 % eine moderate und 23 % eine schwere OSA.
Die Teilnehmer erhielten über 26 Wochen entweder AD109 oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Veränderung des Apnoe-Hypopnoe-Index mit 4-%-Desaturationskriterium (AHI₄). Zu den wichtigen sekundären Endpunkten gehörten der Sauerstoffentsättigungsindex (ODI), die hypoxische Last sowie Fatigue und schlafbezogene Beeinträchtigungen.
Nach 26 Wochen sank der AHI₄ unter AD109 im Mittel um 3,3 Ereignisse pro Stunde, während er unter Placebo um 0,7 Ereignisse pro Stunde zunahm. Daraus ergab sich eine Behandlungsdifferenz von 4,0 Ereignissen pro Stunde zugunsten von AD109 (95-%-KI: 1,6 bis 6,4; p = 0,001). Bei Betrachtung der modellierten relativen Veränderung fiel der Unterschied deutlicher aus: Unter AD109 nahm der AHI₄ um 44,1 % ab, unter Placebo um 17,6 %. Der mediane AHI₄ sank unter AD109 von 19,8 auf 13,3 Ereignisse pro Stunde. Damit verschob sich der Median der Behandlungsgruppe von einer moderaten in eine leichte OSA.
Auch die nächtliche Oxygenierung verbesserte sich. Beim ODI betrug die Behandlungsdifferenz nach 26 Wochen 4,5 Ereignisse pro Stunde zugunsten von AD109. Die hypoxische Last, also Ausmaß und Dauer der durch die Atemereignisse verursachten Sauerstoffentsättigungen, ging unter AD109 im geometrischen Mittel um 44,7 % zurück. Unter Placebo waren es 8,5 %. Bei den patientenbezogenen Endpunkten waren die Ergebnisse weniger eindeutig. Die Fatigue besserte sich in beiden Gruppen. Der Unterschied zwischen AD109 und Placebo verfehlte mit p = 0,059 knapp die statistische Signifikanz. Auch bei der schlafbezogenen Beeinträchtigung zeigte sich kein signifikanter Vorteil gegenüber Placebo.
Ein weiterer Befund relativiert die Ergebnisse: In der Intention-to-treat-Analyse erreichten 25,8 % der Teilnehmer unter AD109 eine Reduktion des AHI₄ um mindestens 50 %, gegenüber 19,8 % unter Placebo. Der Unterschied war auch hier nicht statistisch signifikant. Eine vollständige Kontrolle der OSA, definiert als AHI₄ unter 5 Ereignissen pro Stunde, wurde nach 26 Wochen bei 17,6 % unter AD109 und bei 9,3 % unter Placebo erreicht.
AD109 ist nach diesen Daten also keine medikamentöse Entsprechung einer konsequent angewendeten PAP-Therapie. Die Studie liefert aber einen wichtigen Beleg dafür, dass sich ein wesentlicher pathophysiologischer Mechanismus der OSA über Monate pharmakologisch beeinflussen lässt.
Die Wirksamkeit ist allerdings nur eine Seite der Studie. Bei der Verträglichkeit zeigte sich eine relevante Einschränkung: 70,8 % der Teilnehmer unter AD109 berichteten über unerwünschte Ereignisse, gegenüber 46,7 % unter Placebo. Besonders häufig waren Mundtrockenheit mit 35,4 %, Insomnie mit 20,6 %, Übelkeit mit 11,4 % und Miktionsverzögerungen mit 8,9 %. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren selten und wurden von den Prüfärzten nicht mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht.
Auffällig war die Abbruchrate: 21,2 % der mit AD109 behandelten Teilnehmer beendeten die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse. Unter Placebo waren es lediglich 3,1 %. Insomnie, Miktionsprobleme und Übelkeit gehörten zu den häufigsten Gründen. Die meisten dieser Abbrüche ereigneten sich früh nach Therapiebeginn. Das ist auch für die Interpretation der Wirksamkeit relevant – bei Teilnehmern, die die Behandlung tatsächlich fortführten, waren die Effekte ausgeprägter. In der On-treatment-Analyse sank der AHI₄ unter AD109 um 6,1 Ereignisse pro Stunde, gegenüber 0,4 unter Placebo. 39,6 % erreichten eine Reduktion um mindestens 50 %, gegenüber 22,3 % unter Placebo. Bei Patienten, die AD109 vertragen, könnte die Wirksamkeit somit größer sein, als es die primäre Analyse vermuten lässt.
Die Behandlung der OSA ist seit Jahrzehnten von mechanischen Verfahren geprägt. Die Therapie mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP) hält den kollapsgefährdeten Atemweg pneumatisch offen und ist hochwirksam – sofern sie konsequent angewendet wird. Genau die langfristige Anwendung bereitet jedoch einem Teil der Patienten Schwierigkeiten. Alternativen wie Unterkieferprotrusionsschienen (UPS) verändern die anatomischen Verhältnisse im Pharynx. Operative Verfahren kommen für ausgewählte Patienten infrage. Auch die Hypoglossus-Stimulation greift an der neuromuskulären Komponente an, benötigt dafür jedoch ein implantiertes Stimulationssystem.
AD109 verfolgt diesen neuromuskulären Ansatz pharmakologisch. Vereinfacht gesagt soll nicht ein Gerät den Atemweg offen halten, sondern die körpereigene Muskulatur soll im Schlaf stärker dazu beitragen. Das Konzept könnte damit eine therapeutische Lücke schließen: eine oral verfügbare Behandlung, die direkt an der neuromuskulären Pathophysiologie der OSA ansetzt.
Ja, allerdings mit einem anderen Wirkprinzip. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ließ Ende 2024 Tirzepatid zur Behandlung der moderaten bis schweren OSA bei Erwachsenen mit Adipositas zu, auch die EMA hat die Zulassung von Tirzepatid mittlerweile um OSA erweitert. Der duale GIP- und GLP-1-Rezeptoragonist verbessert die OSA insbesondere im Zusammenhang mit einer ausgeprägten Gewichtsreduktion. Die Zulassung ist entsprechend auf Erwachsene mit Adipositas beschränkt.
AD109 unterscheidet sich davon konzeptionell. In SynAIRgy waren auch Teilnehmer ohne Adipositas vertreten. Rund 34 % hatten einen BMI unter 30 kg/m². Zudem waren die Veränderungen des BMI während der 26-wöchigen Behandlung gering. Zusätzliche Analysen der Studienautoren sprechen dafür, dass die Reduktion des AHI₄ unabhängig von Veränderungen des BMI war.
Während Tirzepatid damit einen der wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren der OSA adressiert, soll AD109 unmittelbar in die nächtliche neuromuskuläre Regulation der oberen Atemwege eingreifen. AD109 wäre deshalb nicht das erste Medikament zur Behandlung der OSA. Sollte es zugelassen werden, könnte es aber eine der ersten oral verfügbaren medikamentösen Therapien darstellen, die gezielt die neuromuskuläre Dysfunktion der oberen Atemwege bei OSA adressiert.
Auf eine wirksame medikamentöse Alternative zur PAP-Therapie wartet die Schlafmedizin tatsächlich seit Langem – trotzdem wäre es verfrüht, AD109 bereits als Ersatz für etablierte Verfahren einzuordnen. Die SynAIRgy-Daten zeigen einen statistisch signifikanten Effekt auf AHI₄, ODI und hypoxische Last. Die absolute Reduktion des AHI₄ blieb in der primären Analyse jedoch moderat. Ein eindeutiger zusätzlicher Nutzen bei Fatigue und subjektiver schlafbezogener Beeinträchtigung ließ sich nicht nachweisen. Gleichzeitig brach etwa jeder fünfte Teilnehmer die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Hinzu kommt eine grundsätzlichere Frage: Eine Verbesserung polysomnographischer Parameter ist klinisch relevant, beantwortet aber noch nicht, ob eine langfristige medikamentöse Therapie auch kardiovaskuläre Folgeerkrankungen, Lebensqualität oder andere patientenrelevante Endpunkte günstig beeinflusst. Diese Fragen kann eine 26-wöchige Phase-III-Studie nicht abschließend beantworten. Gerade das Verhältnis aus Wirksamkeit, Verträglichkeit und langfristigem klinischem Nutzen dürfte deshalb darüber entscheiden, welchen Stellenwert AD109 künftig erhält. Eine Tablette vor dem Schlafengehen wäre für viele Patienten, die eine PAP-Therapie nicht tolerieren, zweifellos eine attraktive Option. Dafür müsste sie sich aber nicht nur in polysomnographischen Parametern, sondern auch im klinischen Alltag bewähren.
SynAIRgy markiert deshalb weniger das Ende der CPAP-Maske als den Beginn eines neuen Therapieprinzips. Die OSA lässt sich offenbar nicht nur mechanisch behandeln. Auch ihre neuromuskuläre Komponente ist pharmakologisch erreichbar. Ob daraus eine breit einsetzbare Therapie wird, hängt nun davon ab, ob sich Wirksamkeit und Verträglichkeit langfristig in ein günstiges Verhältnis bringen lassen.
Das Wichtigste auf einen Blick
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