Keine Spritze, kein Muskelschwund – und trotzdem purzeln die Kilos. Eine neue Substanz verspricht das bisher Unmögliche. Sind GLP-1-Analoga jetzt abgeschrieben?
Für Eilige gibt's am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Wer abnehmen will, muss weniger essen – das ist bislang das Prinzip moderner Adipositas-Medikamente. Bekannte Wirkstoffe wie Semaglutid oder Tirzepatid bremsen den Appetit sehr zuverlässig, bringen aber auch Nebenwirkungen wie Übelkeit oder den Verlust an Muskelmasse mit sich. Ein US-Forscherteam um Prof. Anders Näär hat jetzt im Tierversuch einen ganz anderen Weg getestet: eine Substanz, die den Hunger in Ruhe lässt und stattdessen direkt am Stoffwechsel ansetzt.
Die Substanz heißt TOFA (kurz für 5-Tetradecyloxy-2-Furansäure) und wird als Tablette eingenommen. Sie bremst zwei Enzyme namens ACC1 und ACC2, die die Leber zur Fettproduktion antreiben. Gleichzeitig aktiviert sie zwei Rezeptoren namens PPARα und PPARδ, die den Körper mehr Energie verbrennen lassen. Bisherige Wirkstoffe, die nur die Fettproduktion bremsen, haben einen bekannten Haken: Sie lassen die Blutfettwerte oft ansteigen und erhöhen so das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Genau das passiert bei TOFA nicht – im Gegenteil.
Untersucht wurde TOFA bislang ausschließlich an Mäusen. In einem zentralen Versuch bekamen männliche Mäuse zunächst 7 Wochen lang besonders fettreiches Futter, um übergewichtig zu werden. Danach erhielten sie 4 Wochen lang zweimal täglich TOFA oder ein wirkstofffreies Präparat (n = 10 pro Gruppe). Am Ende hatten die TOFA-Mäuse im Schnitt 18 % weniger Körpergewicht als die Kontrollgruppe – obwohl sie genauso viel fraßen wie zuvor. Abgenommen hatten sie fast ausschließlich Körperfett, die Muskelmasse blieb erhalten.
Auch die übrigen Werte besserten sich: Die Tiere kamen mit Zucker im Blut besser zurecht, ihr Insulinspiegel sank, und auch die Blutfette gingen zurück – vor allem die ungünstige VLDL/LDL-Fraktion, weniger die als „gutes“ HDL-Cholesterin geltende Fraktion. Entscheidend: Anders als bei bisherigen Wirkstoffen dieser Klasse stiegen die Blutfette unter TOFA nicht an.
Wie schafft TOFA das? Offenbar kurbelt die Substanz den Energieverbrauch des Körpers an. In speziellen Käfigen ließ sich messen: Bei normaler Raumtemperatur verbrannten TOFA-Mäuse rund 18 % mehr Energie als die Kontrollgruppe. Bei Kälte, wo der Körper ohnehin zum Wärmen mehr Energie braucht, war der Unterschied mit 4 % viel kleiner. Für die Forscher ein Hinweis: TOFA heizt nicht einfach die körpereigene Heizung – das braune Fettgewebe – an, sondern verändert den Stoffwechsel grundsätzlicher. Die Körpertemperatur blieb dabei normal, Hinweise auf eine stärkere Herzbelastung gab es nicht.
Auch auf Gen-Ebene ließ sich die Wirkung nachweisen: In der Leber schaltete TOFA das PPAR-Netzwerk hoch und ein für die Fettproduktion wichtiges Gen (Srebp1) herunter – vermutlich einer der Gründe, warum die Blutfette nicht anstiegen. In Zellversuchen aktivierte TOFA gezielt PPARα und PPARδ; den dritten Rezeptor der Familie, PPARγ, ließ die Substanz dagegen weitgehend in Ruhe. Auch bei Mäusen, denen der PPARα-Rezeptor fehlte, wirkte TOFA noch gewichtsreduzierend – ein Hinweis darauf, dass PPARδ einen Teil der Aufgabe übernehmen kann und damit die ausbleibende Hypertriglyceridämie mit erklärt.
Die Forscher testeten TOFA außerdem in zwei Mausmodellen für Fettleber-Erkrankungen (MASLD/MASH). In einem Modell, bei dem die Tiere 8 Wochen lang eine leberschädigende Diät bekamen und anschließend 4 Wochen behandelt wurden, verloren die TOFA-Mäuse im Schnitt 8,7 % Gewicht. Gleichzeitig gingen Entzündungswerte und Vernarbungsmarker in der Leber deutlich zurück. In einem zweiten, noch stärker fortgeschrittenen Krankheitsmodell zeigte sich nach 10 Wochen Diät und 6 Wochen Behandlung dasselbe Bild.
Besonders interessant für die Praxis: TOFA ließ sich mit den etablierten Inkretin-Wirkstoffen Semaglutid und Tirzepatid kombinieren – und verstärkte deren Wirkung. Über 24 Tage führte die Kombination zu mehr Gewichtsverlust, besseren Blutzuckerwerten und niedrigeren Blutfetten als jeder Wirkstoff allein. Setzten die Forscher die Behandlung ab, hielten die TOFA-Mäuse ihr Gewicht, während die Semaglutid-Mäuse schnell wieder zunahmen – weil sie auch wieder mehr aßen.
Wichtig einzuordnen: All das sind bislang reine Tierdaten, am Menschen wurde TOFA noch nicht getestet. Die Studienautoren sehen darin aber eine Grundlage, die Substanz künftig auch klinisch zu prüfen – allein oder in Kombination mit bestehenden Abnehmspritzen.
Das Wichtigste auf einen Blick
Bildquelle: Anton Savinov, Unsplash
