Rituximab wirkt – und doch gilt Ocrelizumab in Deutschland als Standard. Ist der günstige Klassiker seinem teuren Nachfolger wirklich unterlegen oder kann er ihm die Stirn bieten?
Welches Medikament für die Behandlung welcher Erkrankung zugelassen ist, hängt nicht immer nur von der Wirksamkeit ab. Entscheidend ist auch, welcher Wirkstoff weiterentwickelt und durch die langwierige Prüfphase mit klinischen Studien von Phase I bis III zur Zulassung gebracht wird. Antikörper gegen das CD20-Oberflächenmolekül, die zur Zerstörung von B-Zellen führen, gehören zu den wirksamsten Medikamenten bei MS. Rituximab ist der älteste Vertreter dieser Medikamentengruppe. Nachdem Rituximab in Studien erfolgversprechende Ergebnisse lieferte, entschied sich der Hersteller Roche jedoch, sich auf den Nachfolger Ocrelizumab zu konzentrieren.
Dass Roche die MS-Therapie nicht mit Rituximab, sondern mit Ocrelizumab vorantrieb, lässt sich medizinisch mit der Humanisierung des Antikörpers und einem etwas anderen Bindungsepitop erklären. Ocrelizumab bindet an eine etwas andere Stelle des CD20-Oberflächenmoleküls und aktiviert die verschiedenen Mechanismen der B-Zell-Zerstörung in einem anderen Verhältnis als Rituximab. Zudem soll die Humanisierung des Antikörpers dessen Immunogenität verringern. Ob sich daraus ein klinisch relevanter Vorteil ergibt, ist allerdings nicht eindeutig belegt. Wirtschaftlich lag ebenfalls ein Motiv nahe: Rituximab war ein älteres Molekül, mittlerweile gibt es Konkurrenz mit Biosimilars. Ocrelizumab hingegen bot eine eigenständige Entwicklungs-, Zulassungs- und Vermarktungsgeschichte.
Mittlerweile gilt Ocrelizumab als Standardtherapie verschiedener Unterformen der MS. Die MS-Leitlinie nennt zwar Rituximab neben Ocrelizumab als Therapiealternative, weist aber auch auf den Off-Label-Status von Rituximab hin. In der Praxis wird in aller Regel mit Ocrelizumab behandelt, hier gibt es schließlich keine regulatorischen Zweifel und es liegt die klare Evidenz aus Phase-III-Studien vor.
Ob Rituximab klinisch ebenso wirksam ist wie Ocrelizumab, blieb unklar. Verschiedene Registerstudien lieferten keine eindeutigen Ergebnisse. Diese offene Rechnung sollte jetzt durch die neue Studie OVERLORD-MS beglichen werden: Rituximab gegen Ocrelizumab bei neu diagnostizierter schubförmiger MS, randomisiert, doppelblind, multizentrisch. Eingeschlossen wurden 218 Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit neu diagnostizierter schubförmiger MS ohne Vortherapie. Der primäre Endpunkt war nicht die Schubrate, sondern das Ausbleiben neuer oder vergrößerter T2-Läsionen im MRT zwischen Monat 6 und 24.
Das Ergebnis: 92,2 % unter Rituximab und 94,8 % unter Ocrelizumab blieben im definierten Zeitraum ohne neue oder vergrößerte T2-Läsion. Damit erfüllte Rituximab die vorab definierte Nichtunterlegenheitsgrenze. Rituximab gilt nach dieser Studie somit bezüglich des primären MRT-Endpunkts als „nicht unterlegen“. Konkret bedeutet das: Auf Grundlage der Studiendaten lässt sich hinreichend sicher ausschließen, dass der Anteil der Patienten ohne neue oder vergrößerte T2-Läsionen unter Rituximab um mehr als 10 Prozentpunkte niedriger liegt als unter Ocrelizumab.
Das bedeutet weder, dass Rituximab überlegen ist, noch beweist es die Gleichwertigkeit beider Substanzen. Und vielleicht am wichtigsten: Die Studie zeigt nicht mit derselben statistischen Sicherheit, dass Rituximab auch hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit nicht unterlegen ist.
Die klinischen Daten passten zwar zu den MRT-Veränderungen, blieben aber als sekundäre Endpunkte statistisch weniger aussagekräftig: Die annualisierte Schubrate lag bei 0,09 unter Rituximab und 0,04 unter Ocrelizumab; 92 % versus 94 % blieben schubfrei. Eine über mindestens 6 Monate bestätigte Behinderungsprogression trat bei 3 % versus 7 % auf. Zumindest lässt sich daraus kein Hinweis ableiten, dass eine Substanz deutlich schlechter als die andere wäre.
Auch bei der Sicherheit liefert OVERLORD-MS wenig spektakuläre Ergebnisse. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 8 % unter Rituximab und 7 % unter Ocrelizumab auf, Todesfälle gab es nicht. Infektionen wurden allerdings häufiger unter Rituximab berichtet: 82 % versus 69 %, meist milde obere Atemwegsinfekte. Schwere Infektionen waren selten und in beiden Gruppen gleich häufig, opportunistische Infektionen wurden nicht beobachtet.
Auch wenn insgesamt keine relevanten Unterschiede zwischen beiden Substanzen bestanden, bleibt die wichtigste Limitation: Die Studie war groß genug, um die Nichtunterlegenheit bei den MRT-Veränderungen zu zeigen, nicht aber bei den klinischen Auswirkungen. Klinische und radiologische Krankheitsaktivität hängen bei der MS zwar eng zusammen, sind aber nicht dasselbe. Für Patienten ist letztlich entscheidend, ob Schübe und eine fortschreitende Behinderung verhindert werden und nicht allein, ob das MRT stabil bleibt.
Für die deutsche Therapielandschaft ist die Studie interessant, aber kein Gamechanger. Ocrelizumab ist EU-weit für Erwachsene mit aktiver schubförmiger MS und für frühe primär progrediente MS zugelassen. Rituximab hat zahlreiche Indikationen wie Lymphome, CLL, rheumatoide Arthritis, ANCA-Vaskulitiden und Pemphigus vulgaris, die MS gehört jedoch laut Zulassung nicht dazu. Daran wird sich auch durch die neue Studie nichts ändern.
Und damit bleibt es bei den Empfehlungen, die auch die Leitlinie gibt: Die Behandlung mit Rituximab kann eine vertretbare Therapieoption sein. Aufgrund des Off-Label-Status sind Aufklärung, Haftungsfragen und Kostenübernahme jedoch gesondert zu beachten und stellen in der Praxis ein Hindernis dar. Für Patienten, die bereits stabil unter Rituximab laufen, unterstützen die neuen Ergebnisse ein Fortführen. Für Neueinstellungen wird Ocrelizumab (und dessen in der Zwischenzeit ebenfalls zugelassenen Konkurrenten Ofatumumab und Ublituximab) der Standard bleiben.
Anders sieht es dort aus, wo Off-Label-Rituximab längst Teil der Versorgungsrealität ist: In Schweden und Norwegen wird beispielsweise häufig mit Rituximab behandelt. Die pragmatische Überlegung dahinter: Es bestehen langjährige Erfahrungen mit dem Wirkstoff, ein klinisch relevanter Vorteil von Ocrelizumab ist nicht sicher belegt und Rituximab ist deutlich günstiger. Es ist deshalb kein Zufall, dass die aktuelle Studie in Schweden und Norwegen durchgeführt wurde; man dürfte sich durch die Ergebnisse in der gängigen Praxis bestätigt fühlen. Und in Gesundheitssystemen mit knappen oder knapper werdenden Ressourcen könnte die Frage künftig lauten: Wie viel mehr darf eine zugelassene Therapie kosten, wenn der tatsächliche klinische Mehrwert gegenüber einer Off-Label-Alternative unklar ist?
Bildquelle: Raquel Martínez, Unsplash
