Millionen nehmen es gegen Gelenkschmerzen, doch für Alzheimer-Patienten wird es gefährlich: Glucosamin. Wie es den Zuckerstoffwechsel im Gehirn beeinflusst – und Demenz beschleunigt.
Für Eilige gibt's am Ende eine kurze Zusammenfassung.
Amyloid-Plaques, Tau-Ablagerungen und eine überaktive Immunantwort im Gehirn – das ist der übliche Stoff, aus dem die Alzheimer-Forschung gemacht ist. Der Zuckerstoffwechsel des Gehirns fand bislang wenig Beachtung, obwohl Forscher wissen, dass die Glukoseaufnahme im Gehirn schon Jahre vor den ersten Symptomen sinkt. Eine neue Studie aus Florida zeigt jetzt: Es ist nicht einfach zu wenig Zucker im Gehirn. Der Zucker wird nur anderweitig verbraucht, nämlich für die massenhafte Glykosylierung von Proteinen.
Zum Hintergrund: Per MALDI-Massenspektrometrie hat das Team Hirngewebe von verstorbenen Alzheimer-Patienten und gesunden Kontrollpersonen untersucht. In den Alzheimer-Proben fanden sich deutlich mehr Zuckerketten (Glykane) an Proteinen – und zwar überall im Gewebe, sowohl in der grauen als auch in der weißen Substanz. Gleichzeitig waren Bausteine, aus denen diese Zuckerketten gebaut werden, im Gewebe knapper geworden. Das Gehirn verbraucht sie also schneller, als es sie nachliefern kann.
Je weiter die Erkrankung fortgeschritten war, gemessen anhand der Braak-Stadien, die den Schweregrad der Tau-Pathologie beschreiben, desto mehr Zuckerketten fanden sich in der grauen Substanz. In der weißen Substanz gab es dagegen nur zu Beginn der Erkrankung einen kurzen Anstieg, der später wieder verschwand. Die eigentliche Krankheitsdynamik spielt sich also in der grauen Substanz ab: also dort, wo auch die Nervenzellen sitzen.
Um zu klären, ob diese Beobachtung wirklich kausal zur Erkrankung beiträgt oder nur ein Begleitphänomen ist, wiederholte das Team die Untersuchungen an zwei verschiedenen Mausmodellen für Alzheimer: einmal an Tieren mit Amyloid-Pathologie, einmal an Tieren mit Tau-Pathologie. Beide zeigten dasselbe Bild – und zwar besonders ausgeprägt im Kortex, Hippocampus und Thalamus, also genau den Hirnregionen, die auch beim Menschen am stärksten betroffen sind. Dass zwei ganz unterschiedliche Krankheitsmechanismen zum selben Ergebnis führen, spricht laut Studie dafür, dass die Zuckerüberladung ein grundlegendes Merkmal der Erkrankung ist – und nicht nur ein Zufallsbefund bei einem bestimmten Mausmodell.
Interessant ist die Frage, woher der Zuckerüberschuss eigentlich kommt: Wird zu viel neu produziert, oder wird zu wenig abgebaut? Mit einer speziellen Technik, bei der die Mäuse mit dem Kohlenstoffisotop 13C markierten Zucker über die Nahrung bekamen, ließ sich das direkt nachverfolgen. Die erkrankten Tiere bauten deutlich mehr neue Zuckerketten auf. Der Abbau war dagegen unverändert. Die Ursache liegt also eindeutig in einer gesteigerten Produktion, nicht in einer gestörten Entsorgung.
Würde es gelingen, diese überschießende Produktion zu bremsen, müsste sich auch die Kognition verbessern, so die Hypothese der Forscher. Genau das haben sie auf zwei Wegen untersucht. Einmal haben sie per Gentechnik ein Enzym der Zuckerproduktion gezielt in den Mäusegehirnen ausgeschaltet, nämlich die Phosphoglucomutase-3 (PGM3). Zum anderen blockierten sie mit einem chemischen Inhibitor die Oligosaccharyltransferase und damit den letzten Schritt, bei dem die Zuckerketten an die Proteine angehängt werden. Beide Ansätze senkten die Zuckerbelastung im Gehirn – und verbesserten messbar das Gedächtnis der erkrankten Tiere, geprüft in einem Test zur sozialen Wiedererkennung.
Der spannendste und für die Praxis relevanteste Teil des Experiments war der Gegenversuch: Was passiert, wenn Forscher den erkrankten Tieren zusätzlich Glucosamin geben, also genau den Baustein, aus dem die überschüssigen Zuckerketten entstehen? Die Zuckerüberladung im Gehirn nahm tatsächlich weiter zu, und die Gedächtnisleistung verschlechterte sich deutlich. Bei gesunden Mäusen ohne Alzheimer-Pathologie hatten weder das Abschalten des Enzyms noch die Glucosamingabe irgendeinen messbaren Effekt. Das bereits erkrankte Gehirn reagiert also empfindlich auf diesen Stoffwechselweg, das gesunde Gehirn aber nicht.
Weder die Behandlung noch die Glucosamingabe veränderten die Zahl der Amyloid-Plaques oder der aktivierten Immunzellen im Gehirn der Nager. Der Effekt auf das Gedächtnis lief damit wohl über einen separaten Mechanismus. Das macht den Zuckerstoffwechsel zu einem potenziell neuen, zusätzlichen Ansatzpunkt für Therapien.
Doch damit ließen es die Autoren nicht bewenden. Teil ihrer Publikation ist auch eine Analyse von Krankenakten aus dem Versorgungssystem der University of Florida. Die Forscher durchsuchten Daten von über 1 Million Patienten und identifizierten mehr als 50.000 Menschen mit einer Alzheimer-Demenz oder mit einer verwandten Demenzform. Anhand von Arztnotizen und Verordnungen stellten sie fest, wer über mindestens ein Jahr regelmäßig Glucosamin geschluckt hatte. Das war bei rund 8 Prozent der Patienten der Fall.
Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Jahren zeigte sich, dass das Sterberisiko bei Patienten mit Demenz, die Glucosamin eingenommen hatten, um etwa 25 Prozent höher war als bei Kontrollen ohne Supplementation. Bei Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, aber ohne Demenz-Diagnose, zeigte sich kein Unterschied. Das passt zu den Ergebnissen aus dem Tierversuch: Der schädliche Effekt scheint erst aufzutreten, wenn das Gehirn bereits erkrankt ist.
Noch aussagekräftiger ist ein weiterer Befund: Unter allen Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung entwickelte sich bei den Glucosamin-Anwendern die Erkrankung deutlich häufiger zu einer manifesten Alzheimer-Demenz weiter – die Übergangsrate lag rund 25 Prozent höher als bei Nichtanwendern. Hochgerechnet könnten allein in den USA über 1 Million Demenzpatienten ihre Erkrankung möglicherweise unwissentlich durch die Einnahme von Glucosamin beschleunigen.
Wichtig für die Bewertung: Es handelt sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie. Auch betonen die Autoren, dass sich bei kognitiv noch gesunden Menschen bislang kein Risiko zeigt. Trotzdem passt das Bild aus drei völlig unterschiedlichen Quellen, also menschlichem Hirngewebe, den Mausmodellen und einer großen Patientenkohorte, erstaunlich gut zusammen. Die Autoren fordern deshalb eine randomisierte, kontrollierte Studie, um den Zusammenhang zweifelsfrei zu klären.
Für den Praxisalltag bedeutet das schon heute: Ein Blick in die Medikamentenliste lohnt sich. Glucosamin wird häufig gegen Gelenkbeschwerden eingenommen, oft ohne dass der behandelnde Arzt davon weiß. Gerade bei älteren Menschen mit beginnender oder bereits bestehender Demenz kann sich ein gezieltes Nachfragen lohnen. Ein pauschales Absetzen lässt sich aus dieser einen Studie zwar nicht ableiten. Ein Gespräch mit Patienten und Angehörigen über mögliche Risiken erscheint angesichts der Datenlage aber sinnvoll.
Langfristig eröffnet die Arbeit zudem einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt: Enzyme des Zuckerstoffwechsels wie PGM3 könnten sich als Ziel für neue Wirkstoffe eignen – unabhängig von den bisherigen, oft enttäuschenden Therapien gegen Amyloid und Tau. Bis passende Wirkstoffe zur Verfügung stehen, wird noch Zeit vergehen.
Das Wichtigste auf einen Blick
Bildquelle: Giuseppe Argenziano, Unsplash
