RELAZA2 liefert als erste prospektive Studie Langzeitdaten zu einer naheliegenden, aber keineswegs trivialen Frage: Kann man ein hämatologisches Rezidiv behandeln, bevor es klinisch sichtbar wird?
Dass die minimale Resterkrankung (MRD) bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom bzw. Neoplasien (MDS), so wie bei vielen anderen onkologischen Erkrankungen auch, prognostisch relevant ist, ist inzwischen gut etabliert. Wer nach intensiver Therapie oder allogener Stammzelltransplantation MRD-positiv bleibt oder wird, hat ein deutlich erhöhtes Rückfallrisiko. Lange blieb aber unklar, ob MRD nur ein Warnsignal ist – oder tatsächlich ein therapeutischer Trigger sein sollte.
Die deutsche RELAZA2-Studie liefert nun nach vielen Jahren Antworten: Eingeschlossen wurden Patienten mit AML oder Hochrisiko-MDS nach intensiver Chemotherapie und/oder allogener Stammzelltransplantation. Insgesamt wurden 357 Patienten prospektiv auf MRD-Positivität überwacht. Als MRD-Trigger dienten ein Anstieg AML-typischer Mutationen wie NPM1 > 1 % bzw. eine CD34-positive Donor-Chimärismus-Rate unter 80 % nach Transplantation. 119 Patienten, also ein Drittel der initial gescreenten Patienten, wurden im Verlauf MRD-positiv. 95 von ihnen erhielten daraufhin angesichts des drohenden Rückfalls im Rahmen dieser Studie Azacitidin für bis zu zwei Jahre, 45 % dieses Kollektivs waren zuvor allogen stammzelltransplantiert worden.
Der primäre Endpunkt der RELAZA2 war pragmatisch gewählt: Wie viele Patienten bleiben sechs Monate nach Beginn von Azacitidin am Leben und ohne hämatologisches, also auch klinisch sichtbares, Rezidiv?
Das Ergebnis ist beachtlich: 63 % der behandelten Patienten, 60 in Summe, waren nach sechs Monaten weiterhin rezidivfrei. Wiederum etwa die Hälfte von diesen war auch nach ≥ 2 Jahren weiterhin ohne hämatologisches Rezidiv. Nach median 6,6 Jahren blieben 15 der initialen Responder, also 25 %, weiterhin am Leben und in Remission. Die mediane therapiefreie Zeit nach Absetzen von Azacitidin lag bei 20,8 Monaten; die längste dokumentierte anhaltende Remission betrug 104 Monate. Das ist weit mehr als nur eine kurzfristige Verzögerung des Rezidivs.
Fast ebenso relevant ist der Vergleich mit den dauerhaft MRD-negativen Patienten. Wer während des Monitorings kontinuierlich MRD-negativ blieb, hatte eine exzellente Prognose: Nach fünf Jahren lagen das Gesamtüberleben (OS) bei 88 % und das rezidivfreie Überleben (RFS) bei 79 %.
Damit bestätigt RELAZA2 zweierlei: MRD-Negativität ist erwartungsgemäß ein starker prognostisch günstiger Marker – und MRD-Positivität, auch ohne hämatologischen Rückfall, ist klinisch hochrelevant.
Entscheidend ist allerdings auch: Der Nutzen konzentrierte sich vor allem auf Patienten, die unter Azacitidin tatsächlich erneut molekular ansprachen. Responder hatten ein deutlich besseres rezidivfreies und Gesamtüberleben als Non-Responder (5-Jahres-OS: 42 % vs. 23 %; RFS: 31 % vs. 11 %).
Wenig überraschend: Ein hohes MRD-Niveau war ein negativ-prädiktiver Faktor für die Behandlung mit Azacitidin, während Patienten mit niedriger MRD-Last eher eine Chance auf molekulares Ansprechen hatten.
So relevant RELAZA2 ist, so hat sie doch auch ihre Grenzen. Allen voran war sie nicht randomisiert und hatte keinen Kontrollarm. Damit lässt sich nicht endgültig beweisen, dass Azacitidin gegenüber reinem Abwarten und Behandlung erst beim morphologischen Rezidiv überlegen ist.
Hinzu kommt, dass sich diagnostische Prozesse und MRD-Definitionen in den letzten mehr als 10 Jahren seit Konzeption der Studie deutlich gewandelt haben und nicht mehr zeitgemäß sind. Und schließlich ist eine Azacitidin-Monotherapie heute nicht mehr automatisch der modernste mögliche Therapie-Ansatz. Venetoclax-basierte Kombinationen, zielgerichtete Therapien und immunologische Strategien könnten in diesem Setting künftig deutlich wirksamer sein.
Die RELAZA2-Daten sind nichtsdestotrotz ein wichtiger Meilenstein, da sie erstmals prospektiv zeigen, dass ein molekulares MRD-Rezidiv bei AML und MDS therapeutisch adressiert werden kann. Künftige Studien werden untersuchen müssen, welche Strategien und Substanzen bei MRD-Positivität den größten Nutzen für Patienten bringen – ähnliche Fragen, wie sie derzeit auch in der soliden Onkologie angesichts von Fortschritten in z. B. der ctDNA-Diagnostik heiß diskutiert werden.
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