Der weltweit größte Onkologenkongress hatte wieder einiges zu bieten. Dieses Jahr ganz vorne mit dabei: aufstrebende Antikörper und beachtliche Biomarker. Meine 5 Highlights im Schnelldurchlauf.
Auch in diesem Jahr wurden auf dem amerikanischen Krebskongress zahlreiche Studien vorgestellt, die die klinische Praxis nachhaltig verändern könnten. Besonders stark vertreten waren diesmal zielgerichtete Therapien sowie biomarkerbasierte Behandlungsstrategien. Hier eine Auswahl der wichtigsten Daten.
Los geht es direkt mit einem wirklichen Highlight, das in der Plenary Session des ASCO sogar mit Standing Ovations bedacht wurde: die RASolute 302-Studie. Diese untersuchte den neuartigen RAS(ON)-Inhibitor Daraxonrasib bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom. 500 Patienten wurden 1:1 gegen eine Standardchemotherapie randomisiert.
Die Studie erreichte sämtliche primären und sekundären Endpunkte; sowohl das Gesamtüberleben (13,2 vs. 6,6 Monate; HR 0,4; p < 0,0001) als auch das progressionsfreie Überleben (7,3 vs. 3,5 Monate; HR 0,45; p < 0,0001) waren gegenüber Chemotherapie signifikant und klinisch bedeutsam verbessert. Besonders bemerkenswert ist, dass die Wirksamkeit nicht nur bei Tumoren mit RAS-G12-Mutation, sondern auch in der Gesamtpopulation beobachtet wurde. Gleichzeitig zeigte sich ein günstigeres Sicherheitsprofil. Eine der häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen (14 %) unter Daraxonrasib war ein klinisch-relevanter Ausschlag. Da das Pankreaskarzinom weiterhin zu den Erkrankungen mit der ungünstigsten Prognose gehört, gehören diese Ergebnisse zweifellos zu den spektakulärsten Daten des diesjährigen Kongresses. Weitere Studien mit Daraxonrasib sind bereits im Gange, eine Zulassung steht allerdings noch aus.
Patienten mit lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakarzinom weisen trotz kurativer Operation ein erhebliches Rezidivrisiko auf. In der Phase-III-Studie PROTEUS wurde untersucht, ob eine perioperative Behandlung mit dem Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid zusätzlich zu einer Androgendeprivationstherapie (ADT) vor und nach radikaler Prostatektomie die onkologischen Ergebnisse verbessern kann. In dieser außerordentlich großen Studie mit einem medianen Follow-Up von über 5 Jahren wurden insgesamt 2.109 Patienten randomisiert.
Auch diese Studie erreichte beide primären Endpunkte. Die Rate pathologischer Komplettremissionen war unter Apalutamid + ADT mit 8,9 % gegenüber 1 % deutlich erhöht (OR 10,17; p < 0,0001). Darüber hinaus zeigte sich eine signifikante Verbesserung des metastasenfreien Überlebens (MFS) mit einer Risikoreduktion von 20 % (HR 0,80; p = 0,0169). Nach fünf Jahren waren 78,2 % der Patienten im experimentellen Arm metastasenfrei gegenüber 73,5 % im Kontrollarm. Auch alle relevanten sekundären Endpunkte einschließlich ereignisfreiem Überleben (EFS) und Zeit bis zur Folgetherapie fielen zugunsten der Apalutamid-Gruppe aus.
Zusammenfassend liefern die PROTEUS-Daten überzeugende Evidenz für eine perioperative Intensivierung beim lokalisierten Hochrisiko-Prostatakarzinom und einen möglicherweise neuen Standard der Kombination aus Apalutamid, ADT und Operation für passende Patienten.
Nach den Erfolgen zielgerichteter Therapien bei EGFR- und ALK-alterierten Tumoren folgt nun die nächste molekulare Subgruppe. Die Phase-III-Studie LIBRETTO-432 untersuchte Selpercatinib als adjuvante Therapie bei vollständig reseziertem RET-positivem NSCLC der Stadien IB–IIIA. Hierfür wurden 151 Patienten 1:1 randomisiert.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa zwei Jahren zeigte sich eine eindrucksvolle Verbesserung des ereignisfreien Überlebens. Für Patienten mit Stadium II–IIIA betrug die Hazard Ratio lediglich 0,17 (p = 0,0003). Die 2-Jahres-EFS-Rate lag bei 91,5 % unter Selpercatinib gegenüber 61,1 % unter Placebo. Damit erweitert sich die Liste molekular definierter NSCLC-Subgruppen, für die eine adjuvante zielgerichtete Therapie einen klaren Nutzen zeigt. Für Patienten mit RET-Fusion dürfte Selpercatinib künftig einen festen Platz im kurativen Therapiekonzept einnehmen.
Lange wurde auf die Daten zum Gesamtüberleben aus der Phase-III-Studie HARMONi-6 gewartet, welche einen der ersten neuartigen bispezifischen PD-1 x VEGF-A-Antikörper Ivonescimab direkt gegen einen etablierten Checkpointinhibitor verglich. In diesem Fall wurden Ivonescimab und Tislelizumab, jeweils plus Chemotherapie, in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms der Lunge untersucht.Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,4 Monaten zeigte sich bei 532 randomisierten Patienten erstmals ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil für Ivonescimab gegenüber dem aktiven PD-1-Kontrollarm. Das mediane Gesamtüberleben betrug 27,9 versus 23,7 Monate (HR 0,66; p = 0,0017). Bemerkenswert ist, dass der Vorteil sowohl bei PD-L1-negativen als auch PD-L1-positiven Tumoren beobachtet wurde.Diese Ergebnisse sind ein erstes Anzeichen dafür, was von kommenden bispezifischen Antikörpern dieser Klasse möglicherweise noch zu erwarten sein kann, und würden zumindest in dieser Indikation einen neuen Standard darstellen.
Allerdings bleiben bis dahin noch ein paar Fragen offen: Die vorliegende HARMONI-6-Studie wurde vollständig in China durchgeführt. Es bleibt also abzuwarten, inwieweit sich die Ergebnisse auf westliche Patientenpopulationen übertragen lassen. Zudem entsprachen die eingeschlossenen Patienten im Hinblick auf Alter als auch Komorbiditäten und Blutungsrisiko nicht unbedingt dem durchschnittlichen Patienten mit dieser Indikation, wie man sie aus der klinischen Praxis kennt. Weitere Studien mit PD-1 x VEGF-A-bispezifischen Antikörpern sowohl in dieser als auch anderen Indikationen sind jedoch bereits in Durchführung, sodass hier in naher Zukunft mit weiteren Daten gerechnet werden kann.
Die postoperative Bestimmung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) gilt seit Jahren als einer der vielversprechendsten Biomarker nicht nur der gastrointestinalen Onkologie. Die deutsche AIO-Studie CIRCULATE untersuchte nun erstmalig prospektiv den Nutzen einer ctDNA-gesteuerten adjuvanten Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom Stadium II. Wie erwartet erwies sich eine positive ctDNA als starker prognostischer Marker: Patienten mit negativer ctDNA wiesen ein deutlich besseres 3-Jahres-DFS auf als ctDNA-positive Patienten (87 % vs. 52 %; HR 0,23; p < 0,001). Besonders interessant ist jedoch die randomisierte Analyse der ctDNA-positiven Per-Protokoll-Population: Hier reduzierte eine adjuvante Chemotherapie die Rezidivrate von 62 % auf 19 % und verbesserte das krankheitsfreie Überleben signifikant (HR 0,28; p = 0,022). Diese Daten liefern einen der ersten prospektiv-randomisierten Hinweise darauf, dass ctDNA nicht nur prognostisch, sondern auch prädiktiv für den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie wertvoll ist.
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