Die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren hat großes Potenzial, doch die meisten Patienten sprechen nicht darauf an. Kann Spenderstuhl künftig aus Non-Respondern Responder machen?
Für Eilige gibt’s am Ende des Beitrags eine kurze Zusammenfassung.
Die Immuntherapie ist eine Form der Krebstherapie, die sich erst in den letzten Jahren etabliert hat. Sie nutzt das körpereigene Immunsystem, um Krebszellen gezielt anzugreifen und zu eliminieren. Eine Variante ist die Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). Im Zusammenhang mit einer Immuntherapie besonders gut erforscht sind das Rezeptormolekül PD-1 (programmiertes Zelltod-Protein 1) und sein Ligand PD-L1 (programmierter Zelltod-Protein-Ligand 1). PD-1 findet sich primär auf T-Zellen, B-Zellen, natürlichen Killerzellen und dendritischen Zellen. Der Ligand PD-L1 wird sowohl auf unseren Immunzellen als auch auf Körperzellen, wie im Herzen, in der Lunge, in der Plazenta und in der Skelettmuskulatur, exprimiert.
Die Immuncheckpoints sorgen nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip dafür, dass überschießende Immunantworten verhindert werden, da die Bindung von PD-1 an seinen Liganden PD-L1 u. a. die T-Zell-Aktivierung und Zytokinproduktion hemmt und die Immunzellen somit blockiert. Dadurch wird gewährleistet, dass Körperzellen als eigene Zellen erkannt und nicht attackiert werden.
Tumorzellen können sich diesen Schlüssel-Schloss-Mechanismus zunutze machen, indem sie den Liganden PD-L1 auf ihrer Zelloberfläche exprimieren und damit – über die Interaktion mit dem PD-1-Rezeptor z. B. der T-Zellen – eine Immunreaktion verhindern. Die PD-1/PD-L1-Interaktion blockiert die Immunzellen und verhindert einen effektiven Angriff und eine Zerstörung der Tumorzellen.
Inhibitoren dieser Immuncheckpoints blockieren als monoklonale Antikörper die Wechselwirkung zwischen diesen Zelloberflächenproteinen, stören den PD-1/PD-L1-Signalweg und stellen somit die Immunfunktion der T-Zellen wieder her, um eine wirksame Krebsbehandlung zu gewährleisten.
Obwohl die Therapie mit ICI eine effektive Möglichkeit der Tumorbekämpfung darstellt, variiert die Wirksamkeit doch von Patient zu Patient sehr stark. Selbst bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression liegt die 5-Jahres-Überlebensrate unter Pembrolizumab – einem PD-1-Inhibitor – lediglich bei etwa 25–30 %. Dies bedeutet, dass trotz optimaler Patientenselektion die Mehrheit der Patienten langfristig nicht profitiert und damit der Anteil der Non-Responder bei etwa 70 % liegt. Und obwohl sich der Anteil der Krebspatienten, die für eine Checkpoint-Therapie infrage kommen, in den vergangenen Jahren vervielfacht hat, liegt die Ansprechrate für die meisten Krebsarten unter 15 %. Diese hohe Variabilität der ICI-Ansprechrate wurde mit verschiedenen Faktoren in Verbindung gebracht, darunter:
Allerdings bleiben weiterhin viele Faktoren unklar, die die Wirksamkeit der ICI-Therapie bestimmen.
Parallel zur ICI-Therapie ist das Darmmikrobiom im Zusammenhang mit einer Immunmodulation in den Fokus gerückt. Dieses komplexe, dynamische Ökosystem in unserem Darm hat entscheidenden Einfluss auf die Regulation unseres Immunsystems, z. B. durch seine Rolle bei der Reifung und Aktivierung von Immunzellen, der Steuerung der Leukozytenmigration und der Bereitstellung immunaktiver Metabolite. Die logische Frage: Wenn das Mikrobiom über das Ansprechen auf ICI mitentscheidet, kann man durch gezielte Manipulation, z. B. durch fäkalen Mikrobiom-Transfer (FMT), aus Non-Respondern Responder machen? Die Antwort der letzten Jahre lautet: Ja – zumindest bei einem Teil der Patienten. Und genau hier beginnt FMT, zum Immuntherapie-Adjuvans zu werden.
Erste Daten kamen aus Melanom-Studien – und sie waren spektakulär. So erhielten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die auf Anti-PD-1-Antikörper im Rahmen einer ICI-Therapie nicht angesprochen hatten, einen FMT von Respondern. Bei solch einem fäkalen Mikrobiom-Transfer wird ein vom Spender, dem Responder der ICI-Therapie, gewonnenes Stuhlpräparat aufbereitet und – appetitlich hin oder her – dem Empfänger oral und/oder enteral in Form von Kapseln zugeführt. Der Empfänger erhielt dann erneut eine Anti-PD-1-Therapie.
Das Ergebnis war überzeugend: Ein relevanter Anteil der vormals refraktären Patienten (6 von 15) konnte die Resistenz gegenüber Anti-PD-1-Antikörpern überwinden und entwickelte klinische Remissionen oder stabile Verläufe. Gleichzeitig zeigten sich auch klare immunologische Veränderungen wie verstärkte CD8+-T-Zell-Aktivierung und veränderte Zytokinprofile. Die wichtige klinische Quintessenz daraus: Der FMT kann bei einem Teil der ICI-Non-Responder das Ansprechen reaktivieren – nicht bei allen, aber genug, um das Konzept ernst zu nehmen.
Auch bei fortgeschrittenen soliden Krebserkrankungen wie Magen- und hepatozellulärem Karzinom stellte sich heraus, dass ein FMT aus Spenderstuhl bei Non-Respondern zu einem Ansprechen der ICI führen kann. Dabei kommt es bei den Empfängern zu anhaltenden Veränderungen der Mikrobiom-Zusammensetzung, welche die T-Zell-Aktivität erhöhen und das Tumorwachstum reduzieren können. Damit ist FMT nicht mehr nur ein Melanom-Spezialfall, sondern ein tragfähiges Konzept: Mikrobiom-Veränderungen als Verstärker einer ICI-Therapie bei verschiedenen Tumorentitäten.
In einer aktuellen Studie zeigten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und Melanom und einem vor der ICI-Therapie durchgeführten FMT ein deutlich besseres Ansprechen auf eine Therapie mit Anti-PD-1-Antikörpern. Ohne vorherigen FMT lag die erwartete historische Ansprechrate auf diese Therapie bei 39–46 % für das NSCLC und 50–58 % beim Melanom. Damit wären bei dieser Studie etwa die Hälfte der Patienten erwartungsgemäß Non-Responder. Durch den Mikrobiom-Transfer von gesunden Spendern verbesserte sich die Ansprechrate bei Patienten mit NSCLC auf 80 % und die der Melanom-Patienten auf 75 %. Dies unterstützt das Potenzial der FMT, die primäre Resistenz gegen ICI zu überwinden.
Der nächste große Schritt waren multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppeltverblindete Studien wie FLORA. Diese Phase-II-Studie möchte herausfinden, inwieweit eine Kombination aus Anti-PD-1-Antikörpern und gleichzeitigem FMT die Ansprechrate sowie das progressionsfreie und das Gesamtüberleben von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom verbessert. Die Ergebnisse stehen noch aus – aber allein das Studiendesign mit neun beteiligten Universitätskliniken in ganz Deutschland zeigt, wie ernst das Thema inzwischen genommen wird.
Responder einer ICI-Therapie haben eine andere Mikrobiom-Signatur als Non-Responder. Häufig findet man bei ihnen eine höhere allgemeine Diversität sowie eine Anreicherung bestimmter Bakterienarten, wie Akkermansia muciniphila und verschiedene Arten der Gattung Bifidobacterium. Ein FMT von Respondern kann diese Signatur teilweise auf Non-Responder übertragen – mit paralleler Änderung der Immunantwort.
Ein durch FMT modifiziertes Darmmikrobiom ist in der Lage, die Wirksamkeit der Anti-PD-1-Immuntherapie zu erhöhen, z. B. durch eine erhöhte Antigenpräsentation und verbesserte Funktion der Effektor-T-Zellen. Auch die vom veränderten Darmmikrobiom synthetisierten Metaboliten können zusätzlich die antitumorale Immunantwort positiv beeinflussen. So fördern kurzkettige Fettsäuren die Anti-Tumor-Zytotoxizität von CD8+-T-Zellen und liefern Energie für Immunzellen. Die höhere mikrobielle Vielfalt, vorteilhaftere Metaboliten und die Wiederherstellung der Homöostase des Darmmikrobioms förderten die Wirksamkeit der Immuntherapie. Die FMT wirkt damit nicht „unspezifisch“, sondern verschiebt das Immunsystem in einen Zustand, der die ICI-Therapie unterstützt.
ICI hat die Onkologie verändert, das steht außer Frage. Aber 70 % Non-Responder sind eine Zahl, die sich nicht wegdiskutieren lässt. Genau hier könnte der FMT – zumindest für einen Teil der Patienten – ansetzen. Doch es bleiben viele Unklarheiten und Risiken. Mikrobiom-Transfer bedeutet die Übertragung der gesamten lebenden Darmflora eines Spenders – inklusive potenziell pathogener Keime. In der Literatur sind dazu mehrere Fälle beschrieben worden, bei denen im Rahmen eines FMT Keime wie extended-spectrum Beta-Lactamase (ESBL)-produzierende Escherichia coli oder auch Shiga-Toxin-produzierende (STEC) Escherichia coli auf die Empfänger übertragen wurden. Dies erfordert für die Zukunft eine strenge Spenderselektion und Standardisierung des Spenderstuhls. Die klinische Forschung hat nun die Herausforderung, die Balance zwischen effektiver Immunmodulation und maximalem Schutz des Empfängers vor pathogenen Keimübertragungen zu finden.
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Bildquelle: George Tinning, Unsplash
