Das Rabiesvirus wird mittels Biss über Muskelzellen ins Nervensystem geschleust – so die bisherige Annahme. Jetzt zeigt sich: Bereits die Hautzellen sind am tödlichen Infektionsgeschehen beteiligt.
Keratinocyten – die häufigsten Zellen der obersten Hautschicht des Menschen – spielen eine wichtigere Rolle bei Tollwutinfektionen als bisher angenommen. Sie sind an der Vermehrung der Tollwutviren und ihrer Übertragung an Nervenzellen beteiligt. Zu diesem Ergebnis kommt eine neue Studie des Erasmus Medical Centre in Rotterdam und der University of Amsterdam in den Niederlanden. Die Ergebnisse sind im Journal of Investigative Dermatology erschienen.
99 Prozent der Erkrankungsfälle werden durch Hundebisse verursacht, bei denen das Gewebe oft stark und bis in tiefere Bereiche einschließlich der Muskeln verletzt wird. Aber auch oberflächliche Verletzungen, die nicht weiter als in die oberste Hautschicht vordringen, etwa durch Bisse oder Kratzer von Fledermäusen oder durch das Lecken infizierter Tiere an verletzter Haut, können zu einer Tollwutinfektion führen. Da Tollwutfälle bei Hunden durch Impfprogramme zurückgehen, nimmt die Bedeutung anderer Tiere, insbesondere von Fledermäusen, bei der Übertragung von Tollwut zu. So wurden in den USA zwischen 1960 und 2018 70 Prozent der Tollwutinfektionen beim Menschen auf den Kontakt mit Fledermäusen zurückgeführt. Die Mechanismen, die bei einer oberflächlichen Verletzung zu einer Infektion führen, sind jedoch bisher wenig verstanden.
Bisher gingen Wissenschaftler davon aus, dass Keratinocyten bei der Ausbreitung des Tollwutvirus im Körper nur eine passive Rolle spielen, indem sie das Virus passieren lassen und dieses dann weiter in den Körper vordringt. „In einer vorangegangenen Studie haben wir jedoch entdeckt, dass Keratinocyten an der Eintrittsstelle des Tollwutvirus’ selbst mit dem Virus infiziert waren“, berichtet Corine H. Geurts van Kessel. Sie ist Associate Professor am Department of Viroscience des Erasmus Medical Centre in Rotterdam und eine der beiden Letztautorinnen der neuen Studie. „Das war sowohl bei natürlichen Infektionen bei Hunden als auch bei experimentell infizierten Mäusen der Fall. Dieses Ergebnis war unerwartet, da man bisher davon ausgegangen ist, dass eine Tollwutinfektion vor allem über Muskelzellen und Motoneuronen – die Nervenzellen, die die Muskelbewegungen steuern – erfolgt.“
Die oberste Hautschicht, die Epidermis, bildet eine wichtige Schutzbarriere des Körpers vor äußeren Einflüssen wie UV-Strahlung, chemischen Substanzen und Krankheitserregern. Dabei spielen die Keratinocyten eine wichtige Rolle. Gleichzeitig stehen sie anatomisch und funktionell in engem Kontakt mit den Enden von Nervenzellen. So liegen in der Epidermis viele Nervenzell-Endigungen, die für Berührungen, Temperaturveränderungen, Schmerzen oder Juckreiz zuständig sind. Daher wollten die Forschenden um Geurts van Kessel in der neuen Studie herausfinden, ob die Keratinocyten bei einer Infektion mit dem Tollwutvirus und dem Eindringen der Viren in Nervenzellen eine passive oder eine aktive Rolle spielen. Ihre genaue Fragestellung lautete, ob Keratinocyten mit dem Tollwutvirus infiziert werden, ob es in ihnen zu einer antivirale Antwort kommt und wie diese genau aussieht. Weiterhin wollten sie die mögliche Rolle von Keratinocyten beim Eindringen von Tollwutviren ins Nervensystem untersuchen.
In ihrer explorativen Studie nutzten die Wissenschaftlerinnen Zellkulturen menschlicher Keratinocyten, um ihre Anfälligkeit für eine Tollwutinfektion und eine sich daraus ergebende Immunantwort zu untersuchen. Dabei verwendeten sie drei verschiedene Virusstämme: zwei Wildtypen, von denen einer von Hunden (dogRV) und einer von Fledermäusen (SHBRV) stammt, sowie einen abgeschwächten Virusstamm, der bei Impfungen verwendet wird (SAD P5). Dabei stellte das Forscherteam fest, dass der von Hunden stammende Virusstamm nur zu einer minimalen Infektion der Keratinocyten führte. Die beiden anderen Stämme führten dagegen zu einer deutlich Infektion dieser Zellen, vermehrten sich in ihnen und lösten eine deutliche antivirale Antwort aus.
Um den engen Kontakt zwischen Keratinocyten und den Enden von Nervenzellen in der Haut zu simulieren, entwickelten die Wissenschaftlerinnen ein Modell einer gemeinsamen Zellkultur von Keratinocyten und Nervenzellen, in dem diese durch eine feine Membran mit Mikroporen getrennt waren. Sie beobachteten, dass das Virus von infizierten Keratinocyten auf benachbarte Nervenzellen übertragen wurde – was es dem Virus ermöglicht, ins Nervensystem einzudringen.
Die Ergebnisse zeigen, dass bereits oberflächliche Verletzungen durch infizierte Tiere, etwa leichte Kratzer oder Bisse von Fledermäusen oder Hunden, zum Eindringen des Tollwutvirus in Nervenzellen führen können und damit das Risiko für eine Tollwutinfektion bergen. „Unsere neue Studie zeigt, dass die Haut bei Tollwutinfektionen eine wichtigere Rolle spielen könnte als bisher angenommen“, erläutert Keshia Kroh, Erstautorin der Studie und Doktorandin am Department of Viroscience des Erasmus Medical Centre. Dabei habe sie vor allem die starke Immunantwort der Keratinocyten auf den mit Fledermäusen assoziierten Virusstamm überrascht. „Wildtypen des Tollwutvirus sind für ihre Fähigkeit bekannt, eine Immunantwort zu unterdrücken. Daher haben wir erwartet, dass eine Immunantwort in den Keratinocyten ausbleibt. Doch wir haben das Gegenteil beobachtet“, fasst Kroh zusammen.
Die starke Infektion der Hautzellen durch das von Fledermäusen übertragene Virus könnte damit zusammenhängen, dass dieser Virusstamm stärker darauf spezialisiert ist, auch bei oberflächlichen Verletzungen eine Tollwutinfektion auszulösen, vermuten die Wissenschaftlerinnen. Die minimale Infektion der Keratinocyten durch das mit Hunden assoziierte Virus könnte wiederum dadurch zu erklären sein, dass das Virus hier eher durch tiefe, bis in die Muskeln vordringende Bisse übertragen wird.
Die Ergebnisse machen deutlich, wie wichtig eine intakte Hautbarriere ist und dass bereits eine leichte Hautverletzung durch oberflächliche Abschürfungen, Kratzer oder Bisse zu einer Tollwutinfektion führen kann. „Dies sollte jedoch keinen Alarmismus auslösen“, betont Carmen W. E. Embregts, ebenfalls Letztautorin der Studie und Assistant Professor am Department of Viroscience des Erasmus Medical Centre. „Es ist wichtig zu betonen, dass das Risiko einer Tollwutinfektion bei oberflächlichen Hautverletzungen von vielen Faktoren abhängt, etwa der Art des Kontakts mit dem Tier. Das Bewusstsein, dass schon ein relativ oberflächlicher Kontakt von Tollwutviren mit leicht verletzter Haut ein Weg zu einer Infektion der Nervenzellen sein kann, kann jedoch dazu beitragen, Risiken zu erkennen und angemessen zu bewerten.“
Die in der Studie nachgewiesenen Zusammenhänge machten deutlich, wie wichtig eine unverzügliche und angemessene Reaktion beim Kontakt mit einem möglicherweise infizierten Tier sei – die Behandlungsempfehlungen der World Health Organisation (WHO) blieben jedoch die gleichen. „Unsere Ergebnisse unterstreichen die Empfehlungen der WHO zu Tollwut und liefern eine biologische Begründung für diese Empfehlungen“, sagt Embregts. Diese empfiehlt, dass bei jeder Hautverletzung durch potentiell mit Tollwut infizierte Tiere – selbst bei leichten Kratzern oder Hautabschürfungen – von einem Tollwutrisiko ausgegangen werden sollte. Dann sollte immer entsprechend der Empfehlungen zur Vorbeugung einer Tollwutinfektion vorgegangen werden.
Die neue Studie sei ihres Wissens nach die erste, in der in einem in-vitro-Modell das Eindringen des Tollwutvirus ins Nervensystem durch eine Zellbarriere untersucht worden sei, schreiben die Autorinnen. Daraus würden sich nun weitere Fragestellungen ergeben. So sollten zukünftige Studien untersuchen, wie die Keratinocyten mit Immunzellen interagieren und wie es zum Eindringen des Virus in die Nervenzellen bereits nach oberflächlichen Hautverletzungen kommt. Weiterhin sollten die Mechanismen untersucht werden, die dazu führen, dass verschiedene Virenstämme die Keratinocyten unterschiedlich stark infizieren. Eine weitere Frage für zukünftige Studien sei, wie die Immunantwort der Keratinocyten die Ausbreitung des Tollwutvirus im Körper und den Krankheitsverlauf insgesamt beeinflusst, so die Forscherinnen. Ähnliche Fragestellungen seien auch für Viruserkrankungen von Interesse, bei denen die Keratinocyten der Hauptort für die Vermehrung der Viren sind. Das betrifft etwa Herpes-Viren oder das Dengue-Virus.Bildquelle: Yomex Owo, Unsplash
