Seltene Erkrankungen sind in der Summe alles andere als selten. Ein Beispiel hierfür ist die Familiäre Hypercholesterinämie. Sie ist charakterisiert durch von Geburt an erhöhte LDL-C-Werte und ein entsprechendes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen.
Die heterozygote Variante dieser Erkrankung (HeFH) ist die weltweit häufigste autosomal-dominant vererbte Stoffwechselerkrankung.1 Im Vergleich zu Gesunden äußert sie sich in zwei- bis dreifach erhöhten LDL-C-Werten.1 Demgegenüber ist die homozygote Familiäre Hypercholesterinämie (HoFH) um Größenordnungen seltener und mit extrem erhöhten LDL-C-Werten (meist >400 mg/dl) verbunden.1 Sie stellt deswegen eine besondere klinische Herausforderung dar.
Als genetische Ursache der Erkrankung kommen Mutationen in verschiedenen Genen infrage.
Gen
Codiert für
Häufigkeit
LDLR
LDL-Rezeptor
85-90 %
APOB
Apolipoprotein B-100
5-10 %
PCSK9
Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
1-3 %
LDLRAP1
LDL-Rezeptoradaptorprotein 1
<1 %
Tabelle 1: Genetische Ursachen und ihre Häufigkeit bei HoFH1
Gut zu wissen: allein im LDLR-Gen sind bisher über 3.000 Loss-of-Function-Mutationen beschrieben.1 Zu HoFH werden daher auch - genetisch betrachtet - kombiniert heterozygote Mutationen gerechnet, die sich lediglich phänotypisch aufgrund der extrem erhöhten LDL-C-Werte als „homozygot“ präsentieren.2
Zum HoFH Awareness Day am 4. Mai rücken wir die genetische Erkrankung ins Rampenlicht, denn für die Betroffenen zählt jeder Tag.
Das Kernproblem der HoFH ist die massive Überexposition gegenüber LDL-Cholesterin (LDL-C) von Geburt an. Unbehandelte HoFH-Betroffene erreichen oft bereits im Alter von nur 12,5 Jahren eine akkumulierte LDL-C-Exposition von 160 mmol.1 Diese ist gemeinhin mit dem Risiko der Entstehung einer koronaren Herzerkrankung (KHK) assoziiert. Eine gesunde Person ohne besondere Risikofaktoren erreicht dieselbe LDL-C-Exposition üblicherweise mit ca. 55 Jahren.1
Ohne therapeutische Intervention liegt die Lebenserwartung von Menschen mit HoFH häufig unter 30 Jahren, da bereits in der frühen Kindheit Herzinfarkte oder schwere kardiovaskuläre Veränderungen auftreten können.1 Typischerweise sind die Aortenwurzel und die Koronarostien von vorzeitiger Atherosklerose betroffen.1
Trotz der Schwere des Krankheitsbildes ist die HoFH weltweit massiv unterdiagnostiziert. Schätzungen zufolge sind weniger als 5 % der Fälle identifiziert.1 Oft wird die Diagnose erst mit 12 Jahren (median) gestellt.1 Also zu einem Zeitpunkt, an dem das kardiovaskuläre System bereits erheblich geschädigt sein kann.
Um die Diagnoselücke zu schließen, ist die Wachsamkeit in der Primärversorgung sowie in der Pädiatrie, Kardiologie und Endokrinologie entscheidend. Folgende klinische Merkmale sollten sofort den Verdacht auf eine HoFH lenken:1
Extrem hohes LDL-C: Werte meist über 400 mg/dl (oft bereits im Kindesalter).
Kutane und Sehnenxanthome: Fettablagerungen an den Strecksehnen oder der Haut (bereits im Alter von unter 10 Jahren).
Arcus corneae: Ein Trübungsring am Rand der Hornhaut des Auges bei jungen Menschen.
Frühzeitige ASCVD: Kardiovaskuläre Ereignisse in der Eigen- oder Familienanamnese.
Unbehandelt erhöhte LDL-C Werte bei beiden Elternteilen, die auf eine heterozygote FH hinweisen.
Die European Atherosclerosis Society (EAS) betont die Notwendigkeit einer sofortigen und intensiven Senkung des LDL-C nach der Diagnosestellung.1
Die moderne Medizin bietet heute verschiedene Optionen, um die extremen Werte zu adressieren. Wichtig ist hierbei die Erkenntnis, dass die Wirksamkeit bestimmter Lipidsenker stark von der individuellen genetischen Situation abhängt – insbesondere davon, wie viel Restfunktion die LDL-Rezeptoren noch aufweisen. In vielen Fällen müssen daher innovative Ansätze gewählt werden, die unabhängig vom LDL-Rezeptor wirken.1
Ziel muss es sein, betroffene Kinder und Erwachsene so früh wie möglich einer spezialisierten Betreuung zuzuführen, um die kumulative Last zu begrenzen und die Lebensqualität sowie die Lebenserwartung signifikant zu verbessern. Nutzen wir den 4. Mai, um die Awareness für diese „seltene Seltenheit“ zu schärfen.
MEDahead (Hrsg.): Update Lipidtherapie – Management von genetisch bedingten, extrem hohen LDL-C-Werten. In: Facts & Figures. Wien, Ausgabe Mai 2025
Klose G, et al. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 523-9
