Die Pathogenese der Myelofibrose beruht in den meisten Fällen auf molekularen und zytogenetischen Mutations-„Hotspots“. Dabei ist eine Mutation im Januskinase-2-Gen (JAK2) mit ca. 60 % der häufigste Treiber der Erkrankung, weniger häufige Mutationen können auch das Calreticulin-(CALR-)Gen (20-25 %), oder das Thrombopoetin-Rezeptor-Gen (MPL, 5-8 %) betreffen.1
Eine kurative Therapie ist einzig durch eine allogene Stammzelltransplantation und nur bei vergleichsweise wenigen Patienten+ möglich.2 Jedoch haben sich die medikamentösen Therapieoptionen mit den Zulassungen von nunmehr drei zielgerichteter JAK-Inhibitoren in den letzten Jahren verbessert.1 Mit zunehmenden Therapieoptionen erweitern sich die Möglichkeiten für individuelle Behandlungen.
Für die optimale Behandlung einer Myelofibrose (MF) ist nicht nur die Molekulargenetik essenziell – sie beeinflusst die Prognose, Progression und das Therapieansprechen – auch klinische Faktoren und die Symptomatik spielen eine entscheidende Rolle. Etwa 30-40 % der Patienten mit einer primären MF leiden bereits bei Diagnose unter einer Anämie.3,4 Unabhängig von der Pathogenese ist die Myelofibrose durch progrediente Zytopenien gekennzeichnet, wobei die Anämie das klinische Bild im Verlauf dominiert.5 Die Schwere der Anämie wurde deshalb in der aktualisierten Leitlinie als Entscheidungsparameter in den prognostisch relevanten MIPSSv2 aufgenommen.1
Bei MF mit klinisch nicht symptomatischer Anämie oder ohne Anämie und bei Thrombozytenwerten > 50 G/l empfiehlt die Leitlinie den Einsatz von Ruxolitinib oder Fedratinib in der Erstlinie.1 Bei klinisch symptomatischer, moderater bis schwerer Anämie und Thrombozyten > 25 G/l empfiehlt die Leitlinie den Einsatz von Momelotinib als Erstlinientherapie (Abb. 1).1
Abbildung 1: Therapiealgorithmus zur Myelofibrose in der Erstlinie. Mod. nach 1. *Risikoeinstufung nach MIPSSv2. **Problemorientierte Therapie: Erythropoetin, Erythrozytentransfusion, Hydroxyurea, (Peg-)Interferon, Steroide, Androgene oder Imide. Allo-SZT: allogene Stammzelltransplantation; HCT CI-Score: Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index; MIPPS/MIPPSv2: Mutation-enhanced International Prognostic Scoring System/ Version 2; MTSS: Myelofibrosis Transplant Scoring System.
Ruxolitinib, der erste für Myelofibrose mit Splenomegalie oder Symptomen zugelassene JAK-Inhibitor, reduziert die Milzgröße und die Symptomlast oft effektiv.2 Dennoch hat sich gezeigt, dass 50–70 % der Patienten die Behandlung innerhalb von 3–5 Jahren abbrechen. Häufige Gründe sind Thrombozytopenie und Anämie als häufigste (dosisabhängige) Nebenwirkungen oder ein nachlassendes Therapieansprechen.2,6 Dabei ist es essenziell, ein Therapieversagen frühzeitig zu erkennen und den Therapiewechsel einzuleiten, um die Überlebenszeit der Patienten zu optimieren. Anhand des RR6 Prognosemodells können Patienten mit hohem Sterblichkeitsrisiko identifiziert und rechtzeitig auf eine geeignete Zweitlinientherapie umgestellt werden.
Bislang gibt es keinen Konsens für die Definition eines Ruxolitinib-Versagens, eine multivariable Analyse ergab jedoch folgende prognostische Risikofaktoren (gemessen zur Baseline und in den Monaten 3 und/oder 6):7
Mithilfe dieser prognostischen Risikofaktoren wurde das sogenannte RR6-Risikomodell entwickelt, welches die Überlebensprognose bei Myelofibrose nach 6 Monaten Ruxolitinib-Therapie vorhersagt.7 Patienten, die auf Basis der drei oben genannten Faktoren der Hochrisiko-Gruppe zugeordnet werden, sollten schnellstmöglich einer Zweitlinientherapie mit einem anderen JAK-Inhibitor oder, falls sie dafür geeignet sind, einer Stammzelltransplantation zugeführt werden.7 Das Risikomodell steht als kostenlos nutzbarer Online-Rechner bereit.
Laut Onkopedia-Leitlinie können alternativ auch definierte klinische Kriterien zur Beurteilung eines Therapieversagens herangezogen werden (Tab. 1).1
Tabelle 1: Klinische Kriterien für ein Ruxolitinib-Versagen.
• Keine palpatorische Veränderung der Milzlänge• Keine Verringerung milzbezogener Symptome• <50 % Verringerung des MPN-SAF-Scores ODER für den Patienten weiterhin unzumutbare Symptome
Der aktualisierte Therapiealgorithmus zur Myelofibrose empfiehlt in der Zweitlinie nach Versagen von Ruxolitinib, analog zur Erstlinientherapie, den gezielten Einsatz von Momelotinib oder Fedratinib in Abhängigkeit der Schwere der Anämie und der Thrombozytenzahlen oder die Reevaluation zur Eignung für eine allogene Stammzelltransplantation. Die Entscheidungen zu Einsatz und Reihenfolge von JAK-Inhibitoren sollten anhand spezifischer klinischer Parameter wie Anämie oder Splenomegalie erfolgen (Abb. 2).1
Abbildung 2: Therapiealgorithmus zur Myelofibrose. Mod. nach 1. *Risikoeinstufung nach MIPSSv2. **Problemorientierte Therapie: Erythropoetin, Erythrozytentransfusion, Hydroxyurea, (Peg-)Interferon, Steroide, Androgene oder Imide. Allo-SZT: allogene Stammzelltransplantation; HCT CI-Score: Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index; MIPPS/MIPPSv2: Mutation-enhanced International Prognostic Scoring System/ Version 2; MTSS: Myelofibrosis Transplant Scoring System
Leitlinien-Updates im Überblick Wir haben für Sie die Aktualisierungen der Onkopedia-Leitlinie zur Myelofibrose zusammengefasst.→ Zu den Aktualisierungen der Leitlinie
Fußnoten:
+ Das in diesem Text gewählte generische Maskulinum bezieht sich ausdrücklich auf alle Geschlechteridentitäten.
Referenzen:
Bildquelle: shutterstock.com/Asset-ID: 2355165291
NP-DE-MML-WCNT-260006 (03/2026)
