Sind Nervenschäden bei Multipler Sklerose wirklich irreparabel? Neue Ansätze versprechen das Unmögliche: Die Neubildung von Myelin. Dabei könnten euch einige der vielversprechenden Wirkstoffkandidaten bekannt vorkommen.
Bei Multipler Sklerose (MS) wird durch eine Immunreaktion die Isolierschicht der Nervenfasern in Gehirn und Rückenmark geschädigt. Dadurch wird die Kommunikation zwischen den Nervenzellen beeinträchtigt, was letztendlich zur Zerstörung der Nervenfasern führt. Moderne MS-Therapien können Krankheitsschübe oft wirksam verhindern. Dennoch bleibt ein großes Problem bestehen: Bereits entstandene Schäden am Nervensystem lassen sich bislang kaum rückgängig machen.
Deshalb suchen Forscher schon lange nach Methoden, um Reparaturprozesse anzustoßen und somit die Neubildung von Myelin auszulösen. Dahinter steht die Vision, den Krankheitsverlauf der MS nicht nur aufzuhalten, sondern zumindest teilweise rückgängig zu machen. Unter den Stichwörtern „Remyelinisierung” oder „Myelin Repair” werden verschiedene Ansätze untersucht. Einige stecken noch in den Kinderschuhen, andere wurden bereits an Patienten getestet. Ganz so weit, wie manch euphorischer Post auf X suggeriert, ist die Forschung dabei noch nicht, vielversprechende Ansätze gibt es aber allemal. Die Lösung könnte in der Kombination verschiedener Wirkmechanismen liegen – dabei sind die zum Einsatz kommenden Medikamente teils alte Bekannte.
Doch zunächst einen Schritt zurück: Die Vorstellung, dass defekte Myelinscheiden wieder repariert werden, ist keineswegs abwegig. Auch im erwachsenen Gehirn sind die Myelinhüllen um die Nervenfasern kein statisches Gebilde. Ständig finden Ab-, Auf- und Umbauprozesse statt. Intensives Lernen führt beispielsweise dazu, dass die Myelinscheiden umgebaut werden, wodurch sich die Nervenleitgeschwindigkeit in den trainierten Bereichen erhöht. Dieser Mechanismus wurde bei Mäusen nachgewiesen, die lernen, mit ihrer nicht-dominanten Pfote nach Futter zu greifen. Aber auch bei Menschen, die Chinesisch lernen, erfährt die weiße Substanz, in der die von der Myelinschicht umhüllten Nervenfasern liegen, signifikante Veränderungen, die auf einen Umbau der Myelinscheiden zurückgeführt werden können.
Zur Reparatur von Myelin ist die Hilfe von Oligodendrozyten erforderlich. Das sind Zellen, die in Gehirn und Rückenmark vorkommen. Ihre Hauptfunktion ist die Bildung der Myelinschicht. Ein Oligodendrozyt hat viele weit verzweigte Zellfortsätze, mit denen er mehrere Nervenfasern zugleich umhüllen kann. Die Nervenfasern werden durch die Myelinschicht elektrisch isoliert, ähnlich wie durch den Isoliermantel eines Stromkabels. Nur so können die elektrischen Signale, mit denen die Nervenzellen kommunizieren, schnell weitergeleitet werden. Auch im erwachsenen Gehirn existieren Vorläuferzellen der Oligodendrozyten. Diese können sich teilen und zu reifen, neuen und funktionsfähigen Zellen differenzieren. Diesen Prozess gilt es medikamentös anzustoßen.
Die zentrale Frage lautet also: Wie kann man die Vorläuferzellen dazu bringen, sich in Oligodendrozyten zu differenzieren und neue Myelinscheiden zu bilden? Um dieser Frage auf den Grund zu gehen, wurden bereits vor einer Dekade Tausende von Molekülen gescreent. Dabei wurde erstaunlicherweise ein alter Bekannter identifiziert: Clemastin ist ein Antihistaminikum der ersten Generation, das früher zur Behandlung von Allergien eingesetzt wurde. Da es unspezifisch wirkt und neben Histamin auch andere Signalwege blockiert, wird es aufgrund von Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Mundtrockenheit bei Allergien nur noch selten angewendet. Die Wirkung, die bei Allergien zu Nebenwirkungen führt, scheint jedoch für die Remyelinisierung interessant zu sein. Offenbar beeinflusst Clemastin Signalwege im Nervensystem, die Oligodendrozyten zur Myelinbildung anregen können. Mausexperimente lieferten zusätzlich vielversprechende Daten.
Im Jahr 2017 wurden die ersten Ergebnisse der Anwendung von Clemastin bei Menschen mit MS veröffentlicht. In der placebokontrollierten Studie führte Clemastin dazu, dass die Signalweiterleitung über den Sehnerv, die bei MS häufig verlangsamt ist, verbessert wurde. Um die tatsächlichen Auswirkungen auf den langfristigen Verlauf der MS zu prüfen, war die Studie jedoch zu klein und zu kurz angelegt. Es wurden 50 Patienten (25 in jeder Behandlungsgruppe) eingeschlossen und 6 Monate nachbeobachtet. Die Studie lieferte erstmals Hinweise darauf, dass ein remyelinisierender Therapieansatz positive Effekte bei Menschen mit MS hat.
Größere, diese Ergebnisse bestätigende Studien liegen jedoch bislang nicht vor. Dies deutet darauf hin, dass Clemastin allein vermutlich keinen ausreichend starken Effekt hat. Aus diesem Grund wurde der Clemastin-Ansatz weiterentwickelt und ein weiteres altbewährtes Mittel hinzugefügt: Metformin, das am häufigsten verwendete Diabetes-Medikament, könnte altersbedingt weniger aktive Vorläuferzellen von Oligodendrozyten wieder funktionsfähiger machen. Mit zunehmendem Alter lassen sich die Vorläuferzellen nämlich nicht mehr so leicht dazu bringen, sich zu teilen und zu reifen Oligodendrozyten weiterzuentwickeln. Metformin kann diese Fähigkeit der Zellen zum Teil wiederherstellen.
Die neue Idee: Zunächst bereitet Metformin die Vorläuferzellen vor. Im zweiten Schritt aktiviert Clemastin diese, löst ihre Differenzierung zu Oligodendrozyten aus und führt zur Bildung von neuem Myelin. Die Ergebnisse dieses Ansatzes bei Menschen mit MS wurden auf dem ECTRIMS-Kongress präsentiert, jedoch noch nicht veröffentlicht. Es handelte sich erneut um eine placebokontrollierte Studie, in die 70 Patienten eingeschlossen wurden, die über einen Zeitraum von sechs Monaten behandelt und beobachtet wurden. Während sich die Signalweiterleitung über den Sehnerv unter der Kombinationstherapie nicht veränderte, verschlechterte sie sich unter Placebo. Entscheidend ist jedoch: Ein Effekt auf die MS-Symptome zeigte sich erneut nicht. Dafür war auch diese Studie zu klein und zu kurz angelegt.
Studienleiter Dr. Nick Cunniffe von der Universität Cambridge hat aufgrund der Studienergebnisse die Hoffnung, dass die Reparatur von Myelin künftig Teil der Behandlung von MS sein könnte. Vielleicht kommen dafür in Zukunft wirklich alte Bekannte, wie etwa ein Allergie- und ein Diabetesmedikament, in neuem Gewand zum Einsatz.
Bacmeister et al.: Motor learning drives dynamic patterns of intermittent myelination on learning-activated axons. Nat Neurosci, 2022. doi: 10.1038/s41593-022-01169-4
Schlegel et al.: White matter structure changes as adults learn a second language. J Cogn Neurosci, 2012. doi: 10.1162/jocn_a_00240
Mei et al.: Micropillar arrays as a high-throughput screening platform for therapeutics in multiple sclerosis. Nat Med, 2014. doi: 10.1038/nm.3618
Green et al.: Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD): a randomised, controlled, double-blind, crossover trial. Lancet, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32346-2
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