Seltene Erkrankungen sind herausfordernd – für Betroffene und Ärzte gleichermaßen. Inwieweit können Eingriffe in die Genetik und einfachere Zulassung das therapeutische Repertoire erweitern?
Mit höchstens fünf Betroffenen unter 10.000 Menschen sind die „orphan diseases“, wie sie im Englischen oft genannt werden, so selten, dass schon die Aufgabe, eine ausreichende Zahl von Probanden für eine klinische Studie zu finden, eine echte Herausforderung darstellt. Entsprechend schwierig, langwierig und kostenintensiv ist die Entwicklung neuer Therapien, bei gleichzeitig geringem wirtschaftlichem Anreiz: Schließlich ist die Zahl potenzieller Abnehmer für eine neue Therapie selbst im Erfolgsfall äußerst klein. Für die meisten der mehr als 8.000 bekannten seltenen Erkrankungen gibt es daher keine befriedigenden oder gar ursächlichen Behandlungsoptionen. Das wiegt um so schwerer unter dem Aspekt, dass die „Waisenkinder“ unter den Erkrankungen in ihrer Summe alles andere als selten sind. Allein in Deutschland leben schätzungsweise 4 Millionen Menschen mit einer seltenen Erkrankung, in der EU rund 30 Millionen.
Um zumindest die wirtschaftlichen Hürden für die Entwicklung von Arzneimitteln zu verringern, wurde bereits vor 26 Jahren die so genannte Orphan-Drug-Verordnung in der EU verabschiedet. Sie gibt den entwickelnden Firmen die Sicherheit, dass für zehn Jahre weder Generika, noch andere Medikamente gegen dieselbe Erkrankung zugelassen werden können – bei letzteren gilt die Regelung selbstverständlich nur dann, wenn die Konkurrenz-Präparate nicht mit einem größeren Nutzen für die Betroffenen einhergehen.
Außerdem wird den Firmen ein Teil der Gebühren für die wissenschaftliche Beratung durch die europäische Zulassungsbehörde EMA erlassen. Das hat die Entwicklung beschleunigt: Nach Angaben des Verbandes der forschenden Arzneimittelhersteller wurden bis Ende 2025 in der EU insgesamt 260 Arzneimittel mit Orphan Drug-Status gegen mehr als 190 seltene Erkrankungen zugelassen. Jährlich kommt eine zweistellige Zahl neuer Wirkstoffe hinzu, rund 2.900 Forschungsprojekte an Orphan Drugs laufen derzeit.
Einen neuen Weg, um Hürden für die Zulassung von Orphan Drugs abzubauen, geht nun die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA. Ende Februar hat sie einen vereinfachten Zulassungsmodus für Therapien beschlossen, die sich an sehr kleine Zielgruppen richten: Der sogenannte „plausible mechanism pathway“ erlaubt es, Medikamente nach Sicherheitsprüfung allein aufgrund eines plausibel erscheinenden Wirkmechanismus zuzulassen. Damit – so die US-Behörde – werde ein Weg eröffnet, um maßgeschneiderte Therapien für einzelne Patienten zu entwickeln und so „ein versprochenes Ziel der personalisierten Medizin“ einzulösen.
Dabei hat die FDA vor allem molekulargenetische Technologien im Blick, denn rund 80 Prozent der seltenen Erkrankungen haben genetische Ursachen oder sind zumindest genetisch mitbedingt. Aus diesem Grund manifestieren sie sich oft bereits im Kindesalter, und vielfach schränken sie neben der Lebensqualität auch die Lebenserwartung deutlich ein. Durch ihre Verankerung in der DNA der Betroffenen entziehen sich diese Krankheiten bislang weitgehend einer ursächlichen Therapie. Molekulargenetische Verfahren mit ihrem auf individuelle Gendefekte abgestimmten Wirkmechanismus könnten hier eine Kehrtwende einläuten.
In der Regel sind es monogenetische, also nur ein Gen betreffende Erkrankungen, die für eine Gentherapie zugänglich erscheinen und deshalb besonders intensiv erforscht werden. Schon fast klassisch ist der Ansatz, die korrekte Version eines defekten Gens über Genfähren (Vektoren) in die Zellen der Patienten schleusen. Hierfür werden speziell entwickelte, nicht mehr vermehrungsfähige Viren verwendet. Zu den bekanntesten Zielen für diese viral vermittelte Therapie zählt das Dystrophin-Gen, das in defekter Form die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verursacht. Das erste Gentherapeutikum, das ein verkürztes, aber funktionstüchtiges Dystrophin-Gen in Herz- und Skelettmuskelzellen schleust, wurde in den USA bereits 2023 zugelassen. Weil der Effekt jedoch deutlich hinter den Erwartungen zurückblieb (eine Verbesserung der motorischen Funktion von nur 0,65 Punkten auf einer Skala bis 34), versagte die EMA im vergangenen Jahr die Zulassung in Europa.
Mehrere weitere gentherapeutische Ansätze für die DMD, die nach demselben Wirkprinzip arbeiten, befinden sich noch in der Erforschung. Auch bei anderen seltenen Erkrankungen wie etwa der Hämophilie A und B, der Spinalen Muskelatrophie und der erblichen Netzhautdystrophie existieren bereits virus-vermittelte gentherapeutische Ansätze. Etliche Studien laufen auch für die Therapie der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) mithilfe viraler Vektoren.
Ein anderes Prinzip, das bei monogenetischen Erkrankungen Erfolg verspricht, ist das so genannte Exon-Skipping, bei dem kurze Antisense-Oligonukleotide (ASO) in die Zelle gebracht werden. Diese sorgen dafür, dass fehlerhafte Bereiche in den krankheitsauslösenden Genen übersprungen werden. Ein Blick in die Pipeline zeigt, dass dieses Prinzip gerade mit gutem Erfolg in Studien der Phasen I und IIa bei der Behandlung des Dravet-Syndroms eingesetzt wurde. Bei dieser schweren genetischen Erkrankung ist das Gen für eine Untereinheit des spannungsabhängigen Natriumkanals defekt, weshalb es bei den betroffenen Kindern vermehrt zu epileptischen Anfällen, Entwicklungsverzögerungen und oft auch zu einem vorzeitigen Tod kommt. In der aktuellen Studie hat die ASO-Therapie die Zahl der Anfälle um bis zu 80 Prozent gesenkt.
Für die Therapie der DMD wiederum sind bereits vier Exon-Skipping-Ansätze zugelassen, die zumindest leichte Verbesserungen des Krankheitsverlaufes bewirken. Nun wird erforscht, wie sich die Effizienz hier verbessern lässt – etwa durch eine gesteigerte und zielgerichtete Aufnahme der ASOs in den Zellkern der Muskelzellen. Auch für die ALS sind ASO-Ansätze bereits in der klinischen Erprobung.
Ein ähnlicher Wirkmechanismus liegt der sogenannten RNA-Interferenz zugrunde: Auch hier werden fehlerhafte Gentranskripte auf mRNA-Ebene angesteuert – mit dem Erfolg, dass sie schneller abgebaut und nicht in fehlerhafte, schädliche Proteine übersetzt werden.
Die Genschere CRISPR/Cas9 wiederum eröffnet sehr spezifische Möglichkeiten der genetischen Korrektur: Mit dem aus Bakterien stammenden Enzymduo können defekte Erbanlagen basengenau repariert werden. Ein Einsatz dieser Technik in vivo erscheint derzeit zum Beispiel bei der Korrektur des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels und der Glykogenspeicherkrankheit vom Typ 1a vielversprechend. Ex vivo wird das Verfahren etwa zur Behandlung der schweren Sichelzellenanämie erprobt. Dabei wird das fetale Hämoglobin-Gen in entnommenen hämatopoietischen Stammzellen hochreguliert, bevor diese dem Patienten zurückgegeben werden.
Diese Beispiele stellen nur einen winzigen, eher willkürlichen Ausschnitt aus der Vielzahl der genetischen Therapieoptionen dar, die momentan untersucht werden. Nicht berücksichtigt sind außerdem die vielfältigen anderen Behandlungsansätze, die sich aus der immer detaillierteren Kenntnis der Krankheitsmechanismen ergeben – etwa der Ersatz von Enzymen bei seltenen Stoffwechselerkrankungen oder die gezielte Entwicklung von Antikörper- oder small molecule-Therapien. Auch sie bergen ein großes Potenzial, das Schicksal von Patienten mit seltenen Erkrankungen in Zukunft deutlich zu verbessern.
Nicht zuletzt tragen auch optimierte Versorgungsstrukturen dazu bei, den seltenen Erkrankungen einen Teil ihres Schreckens zu nehmen: In Deutschland gibt es mittlerweile 37 Zentren für seltene Erkrankungen, die als spezialisierte Anlaufstellen den Weg zu Diagnose und Therapie verkürzen können. Im Zeitalter digitaler Vernetzung kann zudem die räumlich verteilte Expertise zu seltenen Krankheitsbildern und ihren Therapien effektiv gebündelt werden, etwa in europaweiten Datenbanken wie dem Orphanet. Dort findet sich auch ein Verzeichnis von Selbsthilfeorganisationen für seltene Erkrankungen – damit sich auch die Betroffenen untereinander vernetzen und aus ihrem Einzelkämpfer-Dasein ausbrechen können.
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