Asundexian: Liebe auf den zweiten Blick

Asundexian: Liebe auf den zweiten BlickNach einem Schlaganfall ist das Rezidivrisiko hoch. Das orale Antikoagulans Asundexian enttäuschte in ersten Studien – und bewährt sich jetzt doch. Wie es die Sekundärprophylaxe auf den Kopf stellt.

Die Sekundärprophylaxe nach nicht-kardioembolischem ischämischem Schlaganfall oder Hochrisiko-TIA ist klinisch unbefriedigend gelöst. Trotz Thrombozytenaggregationshemmung erleiden rund 10–15 % der Patienten innerhalb von zwei Jahren einen erneuten Insult. Der Einsatz klassischer oraler Antikoagulanzien (OAK) brachte in dieser Indikation keinen Benefit, sondern erhöhte nur das Blutungsrisiko, wie die Studien mit Rivaroxaban und Dabigatran gezeigt haben.Genau hier setzt ein neues pharmakologisches Konzept an: die selektive Hemmung des Gerinnungsfaktors XIa. Dieser Faktor spielt eine zentrale Rolle bei der pathologischen Thrombusentstehung, hat aber – im Gegensatz zu Faktor Xa oder Thrombin – eine vergleichsweise untergeordnete Bedeutung für die physiologische Hämostase. Diese Diskrepanz eröffnet theoretisch die Möglichkeit, Thrombose und Blutung voneinander zu entkoppeln.Was bisher bekannt warAsundexian (Bayer), ein oraler, reversibler Faktor-XIa-Inhibitor, wurde in einer Reihe von Dosisfindungs- und Phase-II-Studien beim Schlaganfall und beim Myokardinfarkt untersucht. DocCheck berichtete 2022 über die frühen Daten: In der Phase-II-Studie PACIFIC-AF zeigte Asundexian gegenüber Apixaban ein deutlich geringeres Blutungsrisiko bei vergleichbarer Hemmung der Faktor-XIa-Aktivität, was die Hypothese einer sichereren Antikoagulation zu stützen schien. Allerdings folgten Rückschläge: In der PACIFIC-Stroke-Studie (Phase II, ca. 1.800 Patienten) verfehlt Asundexian den primären kombinierten Endpunkt aus symptomatischen Schlaganfallrezidiven und stummen MRT-Infarkten. Zwar zeigte eine explorative Analyse eine relative Risikoreduktion von 44 % für klinisch manifeste Schlaganfälle und TIA-Rezidive unter 50 mg Asundexian, der Signifikanznachweis blieb jedoch aus – auch weil der Faktor XIa offenbar keinen Einfluss auf subklinische Marklagerinfarkte hatte.Der schwerwiegendste Rückschlag folgte im November 2023: Bayer musste die Phase-III-Studie OCEANIC-AF vorzeitig abbrechen. In dieser Studie wurde Asundexian bei Patienten mit Vorhofflimmern direkt mit Apixaban verglichen und erwies sich als klar unterlegen: Unter Asundexian traten signifikant mehr Schlaganfälle und systemische Embolien auf. Das Sicherheitsprofil war zwar günstig, aber Wirksamkeit ist kein Luxus, den man opfern darf. Der Befund belegte, dass Faktor XIa als alleiniges gerinnungshemmendes Prinzip im Vorhofflimmern nicht ausreicht. Die parallel laufende OCEANIC-STROKE-Studie wurde auf Empfehlung des IDMC jedoch planmäßig fortgesetzt: eine Entscheidung, die sich nun retrospektiv als richtig erweist.Die neue Datenlage

OCEANIC-STROKE ist eine internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie.

Eingeschlossen wurden 12.237 Patienten (Durchschnittsalter 68 Jahre, 34 % Frauen) mit einem milden bis moderaten akuten nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall (NIHSS ≤ 15) oder einer Hochrisiko-TIA (ABCD2-Score 6–7).
Voraussetzung war das Vorliegen einer Atherosklerose, eines bildgebungsmäßigen Plaquenachweises oder eines nicht-lakunären Infarkts. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardioembolischen Quellen, die eine Antikoagulation erfordern, wurden explizit ausgeschlossen.
Die Randomisierung erfolgte innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn: Asundexian 50 mg einmal täglichversus Placebo, jeweils auf dem Boden einer Thrombozytenaggregationshemmung (37 % Monotherapie, 63 % duale Thrombozytenhemmung).
Der häufigste TOAST-Subtyp war die Makroangiopathie (41 %), gefolgt von ungeklärter Ätiologie (29 %) und Mikroangiopathie (22 %). Der mediane NIHSS betrug 2.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten ischämischen Schlaganfall, primärer Sicherheitsendpunkt die Rate schwerer ISTH-Blutungen.

Das Ergebnis ist klar positiv: Die Rate ischämischer Schlaganfälle betrug unter Asundexian 6,2 % gegenüber 8,4 % unter Placebo (Cause-specific HR 0,74; 95%-KI 0,65–0,84). Die kumulative Ereigniskurve trennte sich früh und divergierte über den gesamten Behandlungszeitraum von bis zu zwei Jahren konstant. Die absolute Risikoreduktion nach einem Jahr betrug 1,9 %, was einer NNT von 53 entspricht.

Neben dem primären Endpunkt wurden auch mehrere sekundäre Endpunkte signifikant gesenkt: alle Schlaganfälle (6,6 % vs. 8,8 %; HR 0,74), behindernde oder tödliche Schlaganfälle (2,1 % vs. 3,0 %; HR 0,69), der kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt aus CV-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (9,2 % vs. 11,1 %; HR 0,83) sowie Gesamtmortalität, MI oder Schlaganfall (10,5 % vs. 12,3 %; HR 0,85). Der Effekt war konsistent über alle vordefinierten Subgruppen hinweg, unabhängig von Alter, Geschlecht, Schlaganfall-Schwere und Begleittherapie. Entscheidend: Die Rate schwerer ISTH-Blutungen war nicht erhöht (1,9 % vs. 1,7 %; HR 1,10; 95%-KI 0,85–1,44). Auch für klinisch relevante nicht-schwere Blutungen, symptomatische intrakranielle Hämorrhagien, hämorrhagische Schlaganfälle und fatale Blutungen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede.

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Was bedeutet das für die Praxis?OCEANIC-STROKE ist ein echter Meilenstein – und das aus mehreren Gründen. Es handelt sich um die erste erfolgreich abgeschlossene Phase-III-Studie, die bei Patienten ohne Vorhofflimmern nach nicht-kardioembolischem Schlaganfall zeigt, dass ein Eingriff in die plasmatische Gerinnung ischämische Rezidive verhindert. Versuche mit Rivaroxaban (NAVIGATE ESUS) und Dabigatran (RE-SPECT ESUS) in ähnlichen Populationen hatten kein besseres Ergebnis als ASS erbracht, aber signifikant mehr Blutungen verursacht. Die Entkopplung von Thrombose und Hämostase durch FXIa-Hemmung scheint also in dieser Indikation zu funktionieren. Das macht konzeptuell Sinn: Die sekundäre Thrombusamplifikation über den intrinsischen Gerinnungsweg ist im arteriellen System offensichtlich relevanter als bisher angenommen, während die primäre Hämostase, etwa über den extrinsischen Weg, intakt bleibt.Für den neurologischen Alltag bedeutet das: Es könnte sich bald ein antithrombotisches Therapieprinzip etablieren, das Patienten nach nicht-kardioembolischem Schlaganfall longitudinal geschützt hält, ohne das unter doppelter Plätchenhemmung zunehmende Blutungsrisiko nach den ersten Wochen in Kauf nehmen zu müssen. Bislang war das Zeitfenster für duale Thrombozytenhemmung auf 21–90 Tage begrenzt. Asundexian könnte hier eine langfristige Option darstellen.Limitationen und offene FragenTrotz des eindrücklichen Ergebnisses bleiben Fragen offen.

Erstens: Wie lange muss Asundexian gegeben werden? OCEANIC-STROKE liefert Daten über bis zu zwei Jahre, aber ob eine lebenslange Therapie nötig und sicher ist, bleibt unklar.

Zweitens: Die Studie schloss Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Dialyse) und bekanntem Vorhofflimmern aus. In diesen Populationen ist Asundexian nicht etabliert – und im Fall des Vorhofflimmerns sollte aufgrund der OCEANIC-AF-Daten ohnehin Vorsicht walten.

Drittens ist die Frage der Patientenselektion praktisch relevant: Obwohl die Effekte konsistent über alle Subgruppen waren, bleibt zu klären, ob bestimmte Subgruppen (z. B. rein lakunäre Schlaganfälle) tatsächlich profitieren, der Ausschluss dieser Patienten aus der Studie spiegelt das wider.

Viertens: Die Zulassung durch FDA und EMA steht noch aus. In den USA wurde bereits 2022 ein Fast-Track-Status erteilt; wie rasch eine Zulassung folgt, bleibt abzuwarten.

Mein FazitOCEANIC-STROKE verändert die Datenlage zur Sekundärprophylaxe des nicht-kardioembolischen Schlaganfalls grundlegend. Asundexian ist der erste Gerinnungshemmer, der in dieser Indikation eine signifikante Schlaganfallreduktion ohne Blutungssteigerung nachweist und rehabilitiert damit das Konzept der Faktor-XIa-Hemmung nach dem Rückschlag der OCEANIC-AF-Studie. Für Neurologen könnte dies in absehbarer Zeit ein neues Therapieprinzip bedeuten, das eine echte Lücke im antithrombotischen Werkzeugkasten schließt.

_Quellen

_{Sharma et al.: Factor XIa Inhibition with Asundexian in Acute Non-Cardioembolic Stroke or High-Risk Transient Ischemic Attack: Primary Results of the OCEANIC-STROKE Trial. Präsentiert beim ISC 2026, 5. Februar 2026, New Orleans, LA. Abstract LB009}

_{Shoamanesh et al.: Factor XIa inhibition with asundexian after acute non-cardioembolic ischaemic stroke (PACIFIC-Stroke): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet, 2022.}_{doi: 10.1016/S0140-6736(22)01588-4}

_{Piccini et al.: Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 2025.}_{doi: 10.1056/NEJMoa2407105}

Bildquelle: Travis Grossen, Unsplash