Mithilfe von Biomarkern ist es nun möglich, den Zeitpunkt erster Demenzsymptome vorherzusagen. Verschafft uns das neue Alzheimer-Uhrenmodell den entscheidenden Zeitvorsprung?
Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz. In Deutschland sind mehr als eine Million Menschen betroffen – mit steigender Tendenz. Da Alzheimer vor allem im höheren Lebensalter auftritt, wird sich die Zahl der Erkrankten durch den demografischen Wandel weiter erhöhen. Die Diagnose beruht neben Anamnese und kognitiven Tests bislang häufig auf aufwendigen Untersuchungen wie der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder einer Liquoruntersuchung. In den letzten Jahren sind jedoch Bluttests entwickelt worden, die das Potenzial haben, die Diagnostik deutlich zu vereinfachen. Einige dieser Tests, allen voran der Biomarker p-tau217, erreichen inzwischen eine diagnostische Genauigkeit, die den etablierten Verfahren nahezu ebenbürtig ist.
Die Entstehung von Alzheimer beginnt im Gehirn bereits viele Jahre, bevor sich erste Symptome bemerkbar machen. Dabei kommt es zu mehreren krankheitstypischen Veränderungen. Zunächst lagern sich Ablagerungen des Eiweißmoleküls β-Amyloid ab. Dieses Protein kommt im Gehirn jedes Menschen vor, verändert bei Alzheimer jedoch aus bislang ungeklärten Gründen seine Struktur. Durch diese Fehlfaltung verklumpen die Moleküle und bilden außerhalb der Nervenzellen sogenannte Amyloid-Plaques. Im nächsten Schritt verändert sich ein weiteres wichtiges Protein: das Tau-Protein. Es lagert sich innerhalb der Nervenzellen ab und beeinträchtigt deren Funktion. In der Folge gehen Nervenzellen und ihre Verbindungen zunehmend verloren und schließlich treten erste Symptome auf.
Zwischen diesen einzelnen Schritten der Krankheitsentwicklung liegen meist viele Jahre. Die Veränderungen im Gehirn beginnen lange, bevor Betroffene oder Angehörige erste Symptome bemerken. Diagnosetests können diese Veränderungen jedoch bereits im präsymptomatischen Stadium nachweisen.
Das Problem: Wenn Alzheimer-Veränderungen im Gehirn nachweisbar sind, ist die Wahrscheinlichkeit zwar hoch, dass später auch Symptome auftreten. Wann dies geschieht, lässt sich bisher jedoch kaum vorhersagen. Die ersten Symptome können innerhalb kurzer Zeit auftreten – oder erst ein Jahrzehnt später. Genau hier setzt eine kürzlich in Nature veröffentlichte Studie an. Die Forscher entwickelten ein Uhrenmodell, das auf dem zeitlichen Verlauf des Blutbiomarkers p-tau217 basiert. Anhand einer einmaligen Messung dieses Biomarkers soll prognostiziert werden, wann die ersten Alzheimer-Symptome wahrscheinlich auftreten.
Für ihr Modell nutzten die Forscher zwei unabhängige Kohorten, bei denen p-tau217 (so wird eine Variante des Tau-Proteins bezeichnet, die an Stelle 217 phosphoryliert ist) zu mehreren Zeitpunkten gemessen wurde. Dabei wurde nicht der absolute Spiegel von p-tau217 gemessen, sondern das Verhältnis von phosphoryliertem zu nicht phosphorylierten Tau217. Die Veränderungen wurden über die Studienteilnehmer gemittelt und daraus durchschnittliche Verlaufskurven erstellt, aus denen wiederum das Uhrenmodell entwickelt wurde.
Je höher der Anteil an phosphoryliertem Tau217, desto kürzer war die Zeit bis zum Auftreten der ersten Alterssymptome. Ein weiterer wesentlicher Einflussfaktor war das Alter der Studienteilnehmer. Bei Überschreiten des Schwellenwerts dauerte es bei einem Alter von 60 Jahren noch 20 Jahre bis zum Auftreten der ersten Symptome. Bei einem Alter von 80 Jahren dauerte es nur 11 Jahre. Wurde das Uhrenmodell bei einer unabhängigen Kohorte angewendet, konnte der Symptombeginn mit einer durchschnittlichen Abweichung von drei bis vier Jahren vorhergesagt werden.
Zur individuellen Vorhersage des Krankheitsverlaufs ist das Modell noch zu ungenau. Es kann allerdings sehr hilfreich sein, um geeignete Kandidaten für Therapiestudien auszuwählen. Medikamente, die in die Krankheitsursache eingreifen, sind wahrscheinlich am wirksamsten, wenn sie noch vor Auftreten der ersten Symptome eingesetzt werden. Um einen Effekt in Studien messen zu können, müssen die eingeschlossenen Teilnehmer jedoch ein ausreichend hohes Risiko haben, innerhalb der Studiendauer tatsächlich Symptome zu entwickeln. Werden Personen zu früh im Krankheitsprozess eingeschlossen, kann ein möglicher Nutzen einer Therapie unentdeckt bleiben, weil in der Beobachtungszeit noch gar keine klinische Verschlechterung eintritt.
Das Uhrenmodell könnte daher helfen, die Studienteilnehmer nach ihrem individuellen Krankheitsstadium zu stratifizieren und gezielter Personen auszuwählen, bei denen der Symptombeginn mit höherer Wahrscheinlichkeit in den kommenden Jahren liegt. Dadurch ließen sich Studien effizienter planen und die Chancen erhöhen, einen therapeutischen Effekt nachzuweisen.
Bei der Einordnung der Studienergebnisse mahnen kritische Stimmen zur Vorsicht. So weist Prof. Alberto Espay aus Cincinnati (USA) darauf hin, dass die Modelle auf Daten von vergleichsweise wenigen Studienteilnehmern beruhen, die im Beobachtungszeitraum tatsächlich Demenzsymptome entwickelten. Zudem bestanden die Studienkohorten aus hoch selektierten Patienten mit bestimmten Biomarker-Profilen. Die Übertragbarkeit auf andere Kollektive kann deshalb eingeschränkt sein.
Individuell bietet das neue Uhrenmodell also keinen direkten Vorteil. Durch die Erleichterung von Studien könnte es jedoch die Erforschung neuer Medikamente beschleunigen und so am Ende vielen Betroffenen zumindest indirekt helfen.
Quelle
Petersen et al.: Predicting onset of symptomatic Alzheimer's disease with plasma p-tau217 clocks. Nat Med, 2026. Doi: 10.1038/s41591-026-04206-y
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