INTERVIEW | Das Multiple Myelom war lange schwer behandelbar – Prognose aussichtslos. Das ändert sich jetzt Stück für Stück. Ab wann man therapieren sollte und welche Patienten als funktionell geheilt gelten.
Prof. Elias Mai. Foto: Universitätsklinikum Heidelberg. Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne hämatologische Systemerkrankung und macht weltweit 1 % aller Krebserkrankungen aus – deutschlandweit erkranken jährlich 6.000 Patienten an der Plasmazellneoplasie. Dabei ist die asymptomatische Vorstufe, das Smouldering Myelom (SMM; deutsch: Schwelendes Myelom), von dieser Krebserkrankung klinisch klar abgrenzbar. Statt „Watch-and-Wait“ ermöglichen moderne Therapiemethoden eine Behandlung dieser Vorstufe. Doch wann lohnt sich eine Therapie, wann handelt es sich um eine Übertherapie und wann vielleicht sogar um eine Gewinnmaximierung der Pharmaindustrie?
Prof. Elias Mai ist Oberarzt und leitender klinischer Wissenschaftler der Sektion Multiples Myelom des Universitätsklinikums Heidelberg. Im Interview mit DocCheck hat er zur brennenden Debatte, ab wann eine Therapie sinnvoll erscheint und wie die derzeitige therapeutische Lage aussieht, Auskunft gegeben.
DocCheck: Herr Prof. Mai, bei welchen Patienten mit Smouldering Myelom ist eine frühe Therapie heute sinnvoll – und wann ist ein konsequentes „Watch-and-Wait“ weiterhin der bessere Weg?
Mai: Für die meisten Patienten ist ein abwartendes Verhalten auch heute noch der beste Weg, besonders wenn die Erkrankung ein niedriges Progressionsrisiko oder stabile Aktivitätsparameter aufweist. Insbesondere bei Patienten mit einem Smouldering Myelom mit hohem Progressionsrisiko sollte eine frühe Therapie mit dem Patienten diskutiert werden. Ein solches Hochrisiko ist derzeit klar definiert. Was jedoch interessant ist: Was all diese Modelle nicht beinhalten, ist eine dynamische Komponente. Es gibt keine Risiko-Scores, die eine Veränderung dieser Werte über die Zeit berücksichtigen.
Klinisch-laborchemische Risikomodelle (z. B. Mayo-Clinic-20/2/20-Modell):
Myelom-definierende Biomarker (IMWG-Kriterien):
Zytogenetische Hochrisikomerkmale (FISH):
Die Risikoeinschätzung ist keine Momentaufnahme, sondern muss dynamisch über die Zeit erfolgen. Selbst bei zunächst niedrigem oder intermediärem Risiko kann eine rasche Veränderung von Verlaufsparametern auf ein deutlich erhöhtes Progressionsrisiko hinweisen.
DocCheck: Wie sieht die aktive Therapie des Smouldering Myeloms mit Hochrisiko-Profil derzeit aus?
Mai: In Deutschland und in der EU steht aktuell nur Daratumumab als Monotherapie zur Verfügung. Der zielgerichtete, monoklonale Antikörper ist in der Lage, den Krankheitsverlauf zu verzögern. Er ist allgemein gut verträglich. Sie haben jedoch ein Risiko abzuwägen – und zwar sprechen tatsächlich 20 % der Patienten nicht auf diese Therapie an und sind refraktär.
DocCheck: Wenn es nun zu einer Hochrisiko-Einstufung des Smouldering Myeloms kommt – welche Argumente sprechen für eine aktive Therapie in der gemeinsamen Besprechung mit dem Patienten?
Mai: Ich betrachte dies – und das ist mir besonders wichtig zu betonen – als eine individuelle Entscheidung. Ein möglicher Vorteil besteht in der Verzögerung der Erkrankung: Wir werden die Erkrankung nicht heilen, aber wir verzögern vermutlich den Ausbruch der Erkrankung um mehrere Jahre. Gerade bei sehr alten Patienten kann dies einen relevanten Zeitgewinn bedeuten, da der Antikörper nach einem halben Jahr nur noch einmal monatlich subkutan verabreicht wird und in der Regel gut verträglich ist. Dabei handelt es sich um eine zeitlich begrenzte Therapie über zwei Jahre. Doch auch bei Patienten mit unspezifischen Symptomen wie Fatigue, diffusen Schmerzen oder einer ausgeprägten Infektanfälligkeit, bei denen keine alternative Grunderkrankung identifiziert werden kann, kann nach sorgfältiger Abwägung eine Therapieentscheidung getroffen werden. Ziel ist eine Besserung der Allgemeinsymptomatik unter der Behandlung.
DocCheck: Und welche Argumente sprechen gegen eine aktive Therapie?
Mai: Ich weise auf das Risiko hin, dass die Antikörpertherapie in etwa 20 % der Fälle nicht wirksam ist. Potenzielle Nachteile sind therapieassoziierte Nebenwirkungen, insbesondere eine Reduktion der Leukozytenzahl mit steigendem Infektionsrisiko. Dieses Risiko ist jedoch im Verhältnis zu einer Polychemotherapie geringer ausgeprägt. Ein wesentliches Gegenargument für eine frühe Therapie ist ein konsequentes Watch-and-Wait-Konzept, da sich beim Multiplen Myelom durch engmaschige Kontrollen häufig verhindern lässt, dass es zu schweren Knochen- oder Nierenschäden beziehungsweise zu bleibenden Organschäden kommt. Insgesamt handelt es sich um ein breites, individuell zu bewertendes Entscheidungsspektrum.
DocCheck: Das ist natürlich jetzt eine sehr subjektive Frage. Aber was hilft Ihnen da bei der Entscheidungsfindung?
Mai: Was mir in der klinischen Praxis hilft, ist, dass ich für meine Patienten sozusagen die Karten auf den Tisch lege und meine fachliche Einordnung dazu beitrage. Dabei versuche ich auch, einen holistischen Blick für den Patienten zu bewahren: Ich sehe nicht nur seine Laborwerte, sondern ich sehe den Menschen. Aus meiner Sicht ist es besonders wichtig, sich für die Entscheidungsfindung ausreichend Zeit zu nehmen. Ich lasse die Patienten solche Entscheidungen nie an einem einzigen Termin treffen, sondern wir führen in der Regel 2–3 Gespräche.
DocCheck: Bei all dieser Abwägung zur aktiven Therapie – wo beginnt die Grauzone zur potenziellen Überbehandlung?
Mai: Überbehandlung ist ein großes Thema. Dabei ist es vor allen Dingen eine Herausforderung, die Patienten zu selektieren – Patienten, die nicht nur willens sind, eine Therapie unter verschiedenen Aspekten zu machen, sondern die wirklich davon profitieren. Zwar existiert eine definierte Hochrisikogruppe, diese macht jedoch nur einen kleineren Anteil der Patienten mit Smouldering Myelom aus, etwa 20 %. In bevölkerungsbasierten Studien dürfte dieser Anteil sogar eher niedriger liegen, möglicherweise bei rund 15 %. Gleichzeitig umfasst auch diese Hochrisikokategorie Patienten mit stabil erhöhten Parametern, die über viele Jahre, teils über ein Jahrzehnt, konstant bleiben, ohne in ein symptomatisches Myelom zu progredieren. Werden diese Patienten frühzeitig therapiert, sind sie dem Risiko therapieassoziierter Nebenwirkungen ausgesetzt, ohne dass sich im Einzelfall ein klarer klinischer Nutzen ergibt. Ein Restrisiko existiert also immer.
DocCheck: Ein neues Medikament bedeutet immer auch einen finanziellen Mehrwert für die Pharmaindustrie. Inwiefern kann man bei der Behandlung des SMM von einer Gewinnmaximierung für diese sprechen?
Mai: Ich bin Akademiker und Universitätsprofessor in Heidelberg. Mein ärztliches Handeln wird nicht durch die Pharmaindustrie beeinflusst, sondern ist klar vom ärztlichen Ethos und von medizinischer Verantwortung geleitet – ich entscheide als Arzt. Die Zulassung von Daratumumab beim Smouldering Myelom stellt zwar eine Indikationserweiterung dar, den zusätzliche ökonomischen Effekt schätze ich jedoch marginal ein. Bislang zeigt sich weder bei mir noch im Kollegenkreis ein inflationärer Einsatz. Für die meisten Patienten – auch für viele Risikopatienten – bleibt ein konsequentes Watch-and-Wait-Konzept der richtige Ansatz, bei gleichzeitiger Offenheit für zusätzliche therapeutische Optionen in ausgewählten Fällen.
DocCheck: Kommen wir zur Therapie des Multiplen Myeloms. Dort erzielen moderne Quadrupeltherapien hohe Ansprechraten – sowohl im Transplant- als auch im Non-Transplant Setting. Für wen sind sie tatsächlich notwendig – und wo wäre weniger Therapie möglicherweise mehr?
Mai: Die modernen Quadrupeltherapien sind der Therapiestandard für neu diagnostizierte Patienten, die für eine autologe Blutstammzelltransplantation geeignet sind. Dies belegen die Phase-III-Studien PERSEUS und GMMG-HD7 eindeutig. Bei neudiagnostizierten Patienten, die nicht für eine autologe Blutstammzelltransplantation geeignet sind, kann je nach Gesundheitszustand, Komorbiditäten und Alter eine Tripel- oder Quardrupeltherapie begonnen werden. Aktuelle Studien untersuchen vor allem im Rahmen von Erhaltungstherapien zeitlich begrenzte Therapiekonzepte und Therapiedeeskalation – zum Teil mit positiven Ergebnissen für Patienten, welche zytogenetisch keine Hochrisikomerkmale aufweisen.
DocCheck: Das Multiple Myelom ist eine biologisch und klinisch heterogene Erkrankung. Ist die bisherige Therapiestrategie vielleicht zu allgemein gedacht? Könnte es sein, dass das Multiple Myelom viel mehr eine Krankheitsgruppe ist als eine einheitliche Erkrankung?
Mai: Ja, genetisch handelt es sich sowohl zwischen als auch innerhalb einzelner Patienten um eine genetisch und prognostisch vielfältige Erkrankung. Moderne Prognose-Scores berücksichtigen daher zunehmend genetische Läsionen und Subgruppen sowie die Therapiewahl und das Ansprechen neben den klassischen prognostischen Markern wie die Tumormasse und Zytogenetik. Schon jetzt behandeln wir Patienten mit Hochrisikomerkmalen oftmals intensiver über einen längeren Zeitraum.
DocCheck: Sehr lange progressionsfreie Überlebenszeiten und anhaltende Minimale Resterkrankungs-Negativität lassen auf Heilung hoffen – Können wir beim multiplen Myelom inzwischen von einer funktionellen Heilung sprechen?
Mai: In einer zunehmenden Subgruppe an Patienten trifft dies definitiv zu. Ich erwarte, dass in den nächsten Jahre die Zahl der funktionell geheilten Patienten mit Multiplen Myelom durch den Einsatz moderner Immuntherapien in den früheren Therapielinien, insbesondere bispezifische Antikörper und CAR-T-Zellen, deutlich zunehmen wird. Gleichzeitig werden die Lebensqualität der Patienten, potenziell gefährliche Nebenwirkungen und Langzeittoxizität der Therapien zunehmend in den Fokus rücken.
Bildquelle: Laib Khaled, Unsplash
