Wo mehr Blut fließt, ist mehr Aktivität – das gilt seit Jahrzehnten in der Hirnforschung. Doch genau dieses Grundprinzip wird jetzt infrage gestellt. Sind damit die Studien der letzten 30 Jahre wertlos?
Die funktionelle MRT (fMRT) gehört zu den wichtigsten Werkzeugen der modernen Hirnforschung. In den vergangenen drei Jahrzehnten wurde sie in tausenden Studien eingesetzt, um kognitive Prozesse zu untersuchen, Hirnfunktionen zu kartieren oder Veränderungen bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen sichtbar zu machen. Die Methode ist so beliebt, da sie vergleichsweise kostengünstig, flächendeckend verfügbar, schnell einsetzbar und nichtinvasiv ist. Zudem gibt es nur sehr wenige Kontraindikationen – selbst bei gestörtem Bewusstsein kann die fMRT zum Einsatz kommen.
Die meisten fMRT-Studien basieren auf dem sogenannten BOLD-Signal (s. u.) und auf der damit verbundenen Annahme, dass ein erhöhter Blutfluss in einer Hirnregion mit einer erhöhten neuronalen Aktivität einhergeht. Eine aktuelle Arbeit in Nature Neuroscience stellt nun jedoch genau diese Annahme infrage. Was bedeutet das für das Forschungsfeld? Sind die Arbeiten der letzten 30 Jahre damit wertlos? Um die Auswirkungen dieser Studie einzuordnen, ist ein Grundverständnis der Methode wichtig. Keine Angst, es wird nicht zu technisch!
Eine zentrale Herausforderung in der Hirnforschung ist, dass sich die Gehirnaktivität nur indirekt messen lässt, da das Gehirn gut geschützt im Schädel liegt. Daher misst man verschiedene andere Parameter – z. B. Sauerstoff- oder Glukoseverbrauch – und versucht, daraus etwas über die Hirnaktivität abzuleiten. Die fMRT misst vereinfacht gesagt Veränderungen des Blutflusses im Gehirn mithilfe des sogenannten blood-oxygen-level-dependent Signal – kurz BOLD-Signal.
Dahinter steckt folgende Logik: Aktive Nervenzellen verbrauchen mehr Sauerstoff. Um diesen Sauerstoffbedarf zu decken, passieren nach klassischer Auffassung zwei Dinge: Es wird mehr Sauerstoff aus dem Blut rekrutiert und der Blutfluss in der Region steigt an – und zwar überproportional. Dabei ändert sich das Verhältnis von desoxygeniertem (nicht mit Sauerstoff beladen) und oxygeniertem (mit Sauerstoff beladen) Hämoglobin. Desoxygeniertes und oxygeniertes Hämoglobin haben unterschiedliche magnetische Eigenschaften und erzeugen daher ein unterschiedliches Signal in der Magnetresonanztomographie – das BOLD-Signal.
Das BOLD-Signal wurde bislang folgendermaßen interpretiert:
Negatives BOLD-Signal → verminderte neuronale Aktivität („Deaktivierung“)
Diese Annahme ist so fest etabliert, dass sie in der Praxis meist nicht hinterfragt wird. Die Studien, die zu dieser Annahme führten, bezogen sich in erster Linie auf somatosensorische Hirnareale. Ob jedoch der gesamte Kortex nach dem gleichen Prinzip auf eine neuronale Aktivierung reagiert, war bislang unklar. Einige vorangegangene Forschungsergebnisse hatten bereits gezeigt, dass das BOLD-Signal nicht immer Rückschlüsse auf die neuronale Aktivität zulässt (z. B. hier und hier).
Ein Team um Samira Epp und Valentin Riedl an der Universität Erlangen machte es sich daher zur Aufgabe, das Zusammenspiel des BOLD-Signals und der neuronalen Aktivität im Detail zu untersuchen. Dazu kombinierten sie klassisches BOLD-fMRT mit weiteren aufwendigen fMRT-Messungen, die eine Auskunft über den tatsächlichen Sauerstoffverbrauch der Neuronen in einem Voxel – so nennt man die dreidimensionalen Pixel in der fMRT – zulassen. Damit konnten die Forscher BOLD-Signal, Blutfluss, Sauerstoffextraktion und Sauerstoffverbrauch gleichzeitig erfassen. Untersucht wurden gesunde Probanden während unterschiedlicher kognitiver Aufgaben, wie Rechenaufgaben oder autobiografischer Gedächtnisaufgaben.
Dabei stellten sie fest, dass sich bei etwa 40 % aller Hirnvoxel der Sauerstoffverbrauch nicht in die erwartete Richtung veränderte. Konkret bedeutete das: In einigen Regionen, in denen das BOLD-Signal positiv war, sank in Wirklichkeit der Sauerstoffverbrauch. In einigen Regionen mit negativem BOLD-Signal hingegen stieg der Sauerstoffverbrauch an. Die Voxel, in denen sich der Sauerstoffverbrauch gegenläufig zum BOLD-Signal verhält, bezeichneten die Autoren als diskonkordant, die Voxel mit erwartetem Verhalten als konkordant.
Besonders häufig traten diskonkordante Signale im sogenannten Default Mode Network (DMN) auf. Dabei handelt es sich um ein Netzwerk, das vor allem in Ruhe aktiv ist und mit selbstbezogenem Denken, Erinnern, inneren Bildern und Tagträumen in Verbindung gebracht wird. Charakteristisch für das DMN ist, dass es beim Bearbeiten von Aufgaben (z. B. Rechnen oder Bewegungen) in klassischen fMRT-Analysen typischerweise ein negatives BOLD-Signal zeigt und daher als „deaktiviert“ interpretiert wurde – eine Interpretation, die nach den neuesten Erkenntnissen nun möglicherweise zu kurz greift.
Die Forscher erklären ihre Ergebnisse mit Unterschieden in der neurovaskulären Kopplung – also in der Art und Weise, wie neuronale Aktivität, Sauerstoffverbrauch und Durchblutung miteinander verknüpft sind. Diese Kopplung ist offenbar nicht in allen Hirnregionen gleich. In vielen sensorischen und motorischen Arealen folgt die Durchblutungsreaktion dem klassischen Muster: Steigt die neuronale Aktivität, nimmt der lokale Blutfluss zu, um den gesteigerten Sauerstoffverbrauch zu decken. Das resultiert in einem positiven BOLD-Signal, das die zugrundeliegende neuronale Aktivität zuverlässig widerspiegelt.
In anderen Hirnregionen, insbesondere im Default Mode Network, scheint jedoch ein alternatives Muster vorzuherrschen. Hier wird ein erhöhter Sauerstoffbedarf scheinbar vor allem durch eine stärkere Sauerstoffextraktion aus dem Blut gedeckt, während der Blutfluss kaum oder gar nicht zunimmt. Das kann dazu führen, dass trotz eines steigenden Sauerstoffverbrauchs ein negatives oder zumindest irreführendes BOLD-Signal gemessen wird. Wichtig ist dabei der Ausgangszustand des Gewebes: Regionen mit einer niedrigen Sauerstoffextraktion im Ruhezustand verfügen über eine Art metabolische Reserve und können zusätzlichen Bedarf decken, ohne eine ausgeprägte Durchblutungssteigerung auszulösen.
Die Ergebnisse der Studie legen also nahe, dass ein negatives BOLD-Signal kein verlässlicher Marker für neuronale Inaktivität ist. Daraus folgt, dass fMRT-Studien in der Vergangenheit – zumindest in bestimmten Hirnregionen und bei bestimmten Fragestellungen – zu systematischen Fehlinterpretationen geführt haben könnten. Besonders betroffen sind Untersuchungen des Default Mode Network sowie Studien zu Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Bewusstsein. Auch in der klinischen Forschung, etwa zu Alterungsprozessen, Demenz, Schlaganfall oder anderen vaskulären Erkrankungen, könnten Unterschiede im BOLD-Signal zwischen Patientengruppen eher vaskuläre als neuronale Ursachen haben. Für die klinische Interpretation heißt das: Ein im fMRT scheinbar „ruhiges“ Areal muss nicht funktionell inaktiv sein – es könnte auf metabolischer Ebene sogar besonders aktiv sein.
Bedeutet das nun, dass die fMRT ausgedient hat und tausende Studien rückblickend wertlos sind? Diese Schlussfolgerung wäre deutlich überzogen – und wird auch von den Autoren selbst nicht getroffen. Die Studie zeigt vielmehr, dass das BOLD-Signal unter bestimmten Bedingungen sehr wohl zuverlässig neuronale Aktivität widerspiegelt. Das ist insbesondere dort der Fall, wo die klassische neurovaskuläre Kopplung greift – also ein Anstieg des Blutflusses den erhöhten Sauerstoffverbrauch kompensiert. Genau dieses Muster findet sich in vielen sensorischen, motorischen und aufgabenrelevanten Netzwerken. Das erklärt auch, warum ein Großteil der bisherigen fMRT-Literatur durchaus konsistente und replizierbare Befunde hervorgebracht hat. Schwieriger wird die Interpretation jedoch dort, wo stillschweigend von einer einheitlichen Kopplung im gesamten Kortex ausgegangen wird – unter anderem im Default Mode Network.
Die Autoren plädieren daher nicht für ein Ende der fMRT, sondern für ein Umdenken: BOLD-fMRT bleibt ein leistungsfähiges Werkzeug, solange seine physiologischen Grenzen berücksichtigt werden. Frühere Studien sind nicht wertlos, müssen aber in bestimmten Kontexten – vor allem bei der Interpretation von Deaktivierungen und Gruppenunterschieden – vorsichtiger gelesen werden. Die zentrale Botschaft der Arbeit lautet damit nicht, dass die Hirnforschung drei Jahrzehnte lang falsch lag, sondern dass neuronale Aktivität komplexer mit vaskulären Antworten verknüpft ist, als bisher angenommen. Die Kombinationen der fMRT mit quantitativen Ansätzen könnte zukünftig helfen, diese Komplexität besser abzubilden.
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