Manche Darmtumoren scheinen dem Immunsystem immer einen Schritt voraus zu sein. Bestimmte Abwehrzellen wechseln offenbar die Seiten – und bereiten dem Krebs schon früh den Weg. Welche Rolle KRAS-Mutationen dabei spielen.
Ein interdisziplinäres Forschungsteam der Medizinischen Universität Innsbruck und der Universität Zürich hat entschlüsselt, wie eine häufige Veränderung des KRAS-Gens bei Darmkrebs die Reprogrammierung von Immunzellen im Knochenmark und damit im Tumor beeinflusst. Mithilfe einer speziellen Einzelzell-Analyse konnten die Wissenschaftler erstmals zeigen, wie Neutrophile Granulozyten – deren Rolle bei Krebs bislang eher unterschätzt wurde – verschiedene Rollen im Tumorgeschehen einnehmen.
Darmkrebs zählt zu den tödlichsten Krebserkrankungen. Vor allem bei sogenannten Mikrosatelliten-stabilen Tumoren versagen gezielte Therapien und auch Immuntherapien oft. Das Team unter der Leitung von Zlatko Trajanoski und Stefan Salcher fand heraus, dass in etwa 40 Prozent der Darmkrebsfälle KRAS-Mutationen vorliegen, die die Zusammensetzung der Immunzellen im Tumor beeinflussen.
Für die in Cancer Cell veröffentlichte Studie erstellten die Forscher zunächst einen umfassenden Einzelzell-Atlas des Darmkrebses. Sie analysierten Daten von rund 650 Patienten mit über 4 Millionen einzelnen Zellen. Da Neutrophile sehr fragil sind, tauchten sie in bisherigen Datensätzen kaum auf. Um diese Lücke zu füllen, untersuchte das Team neue Proben von Blut, Tumorgewebe und angrenzendem Gewebe mithilfe einer spezialisierten Einzelzell-Analyse.
Die Ergebnisse zeigen: Neutrophile besitzen eine „gute“ und eine „schlechte“ Seite und können sich in unterschiedliche Subtypen verwandeln. Diese Heterogenität könnte erklären, warum Neutrophile im Tumor ganz verschiedene Rollen spielen. Experimente mit Mini-Darmmodellen und in Mausmodellen zeigten zudem, dass Tumoren mit KRAS-Mutationen gezielt Signale aussenden, die Neutrophile schon im Knochenmark so beeinflussen, dass sie tumorfreundliche Funktionen übernehmen. Dies könnte auch die geringe Ansprechrate auf aktuelle Therapien bei diesen Patienten erklären.
Die Forscher schlagen daher einen neuen Ansatz vor: Nicht mehr nur den Tumor, sondern direkt die Neutrophilen im Knochenmark ins Visier nehmen. Salcher erklärt: „Mit bereits existierenden medikamentösen Ansätzen, die gezielt ins Knochenmark gebracht werden können, wäre es möglich, Neutrophile schon am Ort ihrer Entstehung zu modifizieren, ehe es der Tumor tut.“ Obwohl solche Medikamente in der Onkologie noch nicht etabliert sind, liefert die Studie wichtige Grundlagen für neue, maßgeschneiderte Therapien bei KRAS-mutiertem Darmkrebs. Weitere Untersuchungen sind bereits geplant.
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