Lange endete die Suche nach Medikamenten bei amyotropher Lateralsklerose in einer Sackgasse: Ein vielversprechender Kandidat nach dem anderen scheiterte. Doch endlich nimmt die Therapie Fahrt auf.
In der medizinischen Ausbildung lernt man die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) als die Horrordiagnose schlechthin kennen. Die Krankheit beginnt vermeintlich harmlos und schleicht sich zunächst fast unbemerkt an. Dezente Muskelzuckungen und eine leichte Schwäche in Hand oder Fuß sind die Vorboten. Was folgt, ist ein fortschreitender und unaufhaltsamer Muskelschwund, der durch das Absterben der α-Motoneurone, also der Nervenzellen, die direkt unsere Muskulatur ansteuern, ausgelöst wird.
Wer sich intensiv mit dieser Erkrankung beschäftigt, entdeckt vielleicht ein verdächtiges Zucken eines Muskels bei sich selbst – sogenannte Faszikulationen. Ist das der Beginn von ALS? Solche Fragen können Studenten oder Auszubildende, die leicht hypochondrisch veranlagt sind, die ein oder andere schlaflose Nacht bereiten. Glücklicherweise erfährt man nach einer kurzen Recherche, dass Faszikulationen ein häufiges Phänomen sind und nur in den seltensten Fällen zu einer ALS-Diagnose führen.
Auch wenn die meisten Menschen in medizinischer Ausbildung von dieser Diagnose verschont bleiben, bedeutet sie für die tatsächlich Betroffenen bis heute eine lebensverkürzende und letztlich tödliche Erkrankung. Die Entwicklung kann unterschiedlich verlaufen. Die Muskelschwäche kann sich schnell über Wochen und Monate oder auch langsam über Jahre hinweg entwickeln. Im Endstadium ist auch die Atemmuskulatur betroffen, deren Versagen letztendlich zum Tod führt.
Bis vor kurzem war Riluzol das einzige in Deutschland zugelassene Medikament zur Behandlung der ALS. Es greift in den Glutamat-Signalweg ein und kann dessen schädigende Wirkung auf die α-Motoneurone leicht abschwächen. Dadurch wird der Krankheitsverlauf leicht verlangsamt: In den Zulassungsstudien konnte das Überleben mit der Erkrankung um etwa 2 bis 3 Monate verlängert werden. Beobachtungsstudien einer längerfristigen Anwendung von Riluzol deuten darauf hin, dass der tatsächliche Gewinn an Lebenszeit noch etwas größer sein dürfte.
Auch wenn Riluzol etwas hilft, ist es weit davon entfernt, den Krankheitsverlauf aufzuhalten. Die Suche nach wirksamen Medikamenten war von einer Reihe von Rückschlägen und Enttäuschungen geprägt. Verschiedene vielversprechende Therapieansätze fielen in Studien durch. Ob Antioxidantien, Immunmodulatoren oder Stammzellen: Eine negative Studie folgte auf die nächste. Über die Gründe für die vielen Fehlschläge wurde oft spekuliert. Eine mögliche Ursache ist, dass nicht alle ALS-Erkrankungen gleich sind. Auf genetischer und molekularer Ebene führen unterschiedliche Mechanismen zum Untergang der Motoneurone und damit zum Krankheitsbild ALS.
Bei 10–15 % der Patienten kann eine ursächliche Genmutation nachgewiesen werden. Eine kleine Untergruppe dieser Patienten, etwa zwei Prozent aller ALS-Fälle, trägt die sogenannte SOD1-Mutation. Im Gegensatz zu den meisten anderen Mutationen wird das SOD1-Gen durch die genetische Veränderung nicht stillgelegt. Es wird – ganz im Gegenteil – überaktiviert: Durch diese sogenannte Gain-of-Function-Mutation entstehen zu viele SOD1-Eiweißmoleküle, die in ihrer Struktur verändert sind. Sie neigen zu Fehlfaltungen und Verklumpungen, die schließlich die Motoneurone schädigen.
Wenn man die Produktion der schädigenden Eiweißmoleküle bei der SOD1-Mutation unterbinden könnte, wären die Nervenzellen vor einer Schädigung geschützt. Genau dies ist mit dem neuen Medikament Tofersen gelungen. Tofersen ist ein sogenanntes Antisense-Oligonukleotid. Oligonukleotid bedeutet, dass es, genau wie DNA oder RNA, aus Nukleotiden besteht. Die einzelnen Nukleotide sind dabei so angeordnet, dass sie exakt an die SOD1-mRNA binden. Ist die mRNA durch Tofersen gebunden, wird sie abgebaut und kann nicht mehr in schädigende Eiweißmoleküle übersetzt werden.
Tofersen kann den Krankheitsverlauf bei SOD1-ALS signifikant verlangsamen, insbesondere bei einem frühen Therapiebeginn. Deshalb wurde es sowohl in den USA als auch in Europa zur Behandlung zugelassen. Es ist jedoch nicht die einzige vielversprechende Entwicklung. Auch bei einer anderen ursächlichen Mutation ist ein Antisense-Oligonukleotid in Erprobung, das sich als wirksam erweisen könnte. Es heißt Jacifusen und ist nach der ersten behandelten Patientin mit dem Vornamen Jaci benannt. Hier wird bald mit den Ergebnissen der Zulassungsstudie gerechnet. In einer Fallserie konnte dieses Medikament die ALS bei einzelnen Patienten sogar vollständig zum Stillstand bringen.
Ein Nachteil der Behandlung mit Antisense-Oligonukleotiden ist, dass diese die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können. Sie können deshalb nicht in Form von Tabletten oder Infusionen verabreicht werden, sondern müssen direkt mittels Lumbalpunktion in das Nervenwasser injiziert werden. Parallel dazu wird deshalb an Antikörpern geforscht, die an die fehlgefalteten Eiweißablagerungen binden und diese abräumen können. Auch hier gibt es bereits erste positive Ergebnisse.
Mit den neuen Medikamenten kann jeweils nur eine kleine Untergruppe aller ALS-Patienten behandelt werden. Der Großteil der Betroffenen wartet jedoch weiterhin auf eine effektive Therapie, die den Krankheitsverlauf aufhalten kann. Der Schlüssel liegt in der genauen Untersuchung des individuellen Krankheitsmechanismus. Prof. Dr. Thomas Meyer, ALS-Experte an der Charité, erklärt dazu: „Die Erkrankung umfasst zahlreiche Subtypen, weshalb es nicht zielführend ist, eine Therapie an der ALS zu testen. Stattdessen ist eine differenzierte Betrachtung vielversprechend, denn oft ist es so, dass ein Medikament bei der einen Erkrankungsform wirkt, bei einer anderen aber nicht.“
Vielleicht werden zukünftige Generationen von Medizinstudenten und Pflegeschülern ALS nicht mehr als Horrordiagnose, sondern als schwere, aber in vielen Fällen gut behandelbare Erkrankung kennenlernen. Ähnliche Entwicklungen gab es in der Neurologie bereits bei Multipler Sklerose. Hier hat sich die Prognose durch die vielen verfügbaren Medikamente in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert. Hoffen wir, dass uns bei der ALS eine ähnliche Entwicklung bevorsteht.
Miller et al.: Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev, 2012. doi: 10.1002/14651858.CD001447
Feldman et al.: Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet, 2022. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01272-7
Mitsumoto et al.: Clinical trials in amyotrophic lateral sclerosis: why so many negative trials and how can trials be improved? Lancet Neurol, 2014. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70129-2
Ludolph & Wiesenfarth: Chancen und Herausforderungen neuer molekularer Therapien: Antisense-Oligonukleotide zur Therapie der amyotrophen Lateralsklerose. InFo Neurologie + Psychiatrie, 9/2025. doi: 10.1007/s15005-025-4444-y
DGN: Unheilbar war gestern? Aktuelle Meilensteine der ALS-Forschung. 11. November 2025, online
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