Im Labor macht Lithium eine gute Figur, in der Klinik bleibt jedoch vieles offen. Wie viel Evidenz steckt hinter der Idee einer Mikrodosis zur Demenzprävention?
Der Reiz der Lithium-Hypothese zur Demenz-Prävention liegt auf der Hand: In therapeutischen Dosierungen greift Lithium in zentrale Signalwege ein, die bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen. Besonders gut untersucht ist die Hemmung der Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK-3), eines Enzyms, das maßgeblich an der pathologischen Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins beteiligt ist – einem der Kennzeichen der Alzheimer-Erkrankung. Darüber hinaus werden Lithium antiinflammatorische Effekte zugeschrieben. Hinzu kommen eine Modulation der mitochondrialen Stressantwort sowie eine Förderung autophagischer Prozesse, also jener zellulären Recycling-Mechanismen, welche für die neuronale Homöostase wichtig sind.
Diese Mechanismen liefern ein schlüssiges biologisches Narrativ. Doch genau hier beginnt das Problem: Biologische Plausibilität ersetzt keine klinische Evidenz – vor allem nicht, wenn die zur Prävention diskutierten Lithiumkonzentrationen um Größenordnungen unterhalb der therapeutischen Spiegel liegen. Während die Psychiatrie mit klar definierten Serumkonzentrationen arbeitet, bewegen sich Konzepte der Prävention im Bereich niedriger Dosen. Oft diskutierte Mikrodosierungen sind davon noch einmal weit entfernt (siehe Tabelle).
Dazu ein Blick in die Literatur: Eine in 2024 publizierte systematische Übersichtsarbeit wertete fünf entsprechende Studien aus. In mehreren Datensätzen fanden sich Hinweise darauf, dass Lithium-Konzentrationen im Bereich von 2,0 bis 56 µg/l mit einer geringeren Inzidenz oder Mortalität durch Demenz assoziiert sein könnten. Eine große Kohortenstudie aus dem Jahr 2023 wiederum fand bei noch niedrigeren Lithiumwerten von 1,45 µg/l im Trinkwasser keinen Hinweis auf ein vermindertes Demenzrisiko. Die Autoren diskutieren, dass diese Konzentrationen möglicherweise unterhalb einer biologisch relevanten Schwelle lagen. Der genaue Wert ist jedoch unbekannt. Hinzu kommt ein generelles Problem solcher Studien: Trotz beeindruckend großer Fallzahlen sind Trinkwasseranalysen anfällig für systematische Verzerrungen. Regionale Unterschiede in der medizinischen Versorgung, im sozioökonomischen Status oder in der Exposition gegenüber anderen Spurenelementen lassen sich nur schwer berücksichtigen. Die Ergebnisse liefern Hinweise, mehr aber auch nicht.
Robuster erscheinen auf den ersten Blick Analysen aus der Versorgungsforschung. Eine vielzitierte retrospektive Kohortenstudie aus dem Jahr 2022 wertete Versorgungsdaten aus. Patienten mit Lithiumexposition – überwiegend Menschen mit bipolarer Störung – hatten nach Adjustierung für zahlreiche Kovariablen tatsächlich eine geringere Inzidenz für Alzheimer-Demenzen und für vaskuläre Demenzen. Besonders interessant ist die zeitliche Perspektive dieser Daten. Hinweise auf einen möglichen Effekt zeigten sich sowohl bei kürzerer Exposition als auch bei längerer Einnahme über fünf Jahre hinweg, mit stärkeren Signalen bei längerer Therapiedauer. Dennoch gibt es auch hier erhebliche Einschränkungen. Ein Indikationsbias durch bipolare Störungen als Grunderkrankungen, Unterschiede im Lebensstil und nicht vollständig erfasste Störgrößen lassen sich selbst in sorgfältig adjustierten Analysen nicht ausschließen. Vor allem aber beziehen sich diese Ergebnisse auf therapeutische Dosierungen – nicht auf Mikrodosen.
Die entscheidende Frage nach einer Kausalität lässt sich nur durch randomisierte, kontrollierte Studien beantworten. Genau hier ist die Datenlage bislang dünn. Einzelne neuere Arbeiten untersuchten niedrig dosiertes Lithium bei Patienten mit bestehender Alzheimer-Erkrankung. Wissenschaftler erfassten jedoch meist Verhaltensänderungen oder Surrogatendpunkte, nicht aber die Prävention oder das Fortschreiten der Erkrankung. Die im Jahr 2022 publizierte Lit-AD-Studie etwa fokussierte sich auf Agitation bei Alzheimer-Patienten. Aussagen zur Krankheitsprävention oder zur langfristigen Neuroprotektion lassen sich daraus jedoch nicht ableiten. Dass parallel weitere Studien laufen, zeigt zwar, dass die Hypothese in der Wissenschaft ernst genommen wird. Ein belastbarer klinischer Nachweis steht jedoch weiterhin aus.
Am deutlichsten wird die Diskrepanz zwischen Erwartung und Evidenz bei frei verkäuflichen Lithium-Supplementen, meist als Lithiumorotat. Diese Produkte werden häufig mit dem Versprechen beworben, das Demenzrisiko zu verringern oder die Gehirngesundheit langfristig zu fördern. Für solche Aussagen gibt es bislang keine tragfähige Grundlage. Hochwertige klinische Studien fehlen vollständig. Die Argumentation stützt sich nahezu ausschließlich auf epidemiologische Beobachtungen aus der Trinkwasserforschung und auf präklinische Daten aus Zell- und Tiermodellen. Beide Ansätze sind zwar wissenschaftlich legitim, erlauben aber keine Rückschlüsse darauf, ob Nahrungsergänzungsmittel in diesem Fall beim Menschen tatsächlich einen schützenden Effekt entfalten.
Oft wird dabei argumentiert, dass so geringe Mengen Lithium kaum schaden könnten. Tatsächlich ist das Risiko bei Spurenexposition vermutlich geringer als bei therapeutischen Spiegeln – harmlos ist Lithium in Mikrodosen deshalb aber nicht automatisch. Niere und Schilddrüse sind nämlich klassische Zielorgane der Lithiumtoxizität. Ob und ab welcher Dosis eine langfristige Einnahme im Niedrigdosisbereich klinisch relevant wird, dürfte von der Dosis selbst, der Einnahmedauer, aber auch von Komedikationen – etwa mit Diuretika, ACE-Hemmern oder NSAR –, vom Alter und von Komorbiditäten abhängen. Auch unterliegen Nahrungsergänzungsmittel nicht den Qualitätsstandards von Arzneimitteln. Schwankungen im Wirkstoffgehalt erschweren daher jede seriöse Risiko-Nutzen-Abwägung.
Mikrodosiertes Lithium bleibt ein wissenschaftlich spannendes, aber bislang nicht klinisch gesichertes Konzept der Demenzprävention. Beobachtungsstudien aus Umwelt- und Versorgungsforschung liefern Hinweise auf mögliche Zusammenhänge zwischen der Lithiumexposition und einem geringeren Demenzrisiko. Die Ergebnisse sind jedoch inkonsistent und erlauben keine kausalen Schlüsse. Zwischen neurobiologischer Plausibilität und evidenzbasierter Prävention liegt noch eine erhebliche Lücke. Ob und in welcher Form sie sich schließen lässt, wird letztlich nicht die Epidemiologie entscheiden. Nur gut konzipierte klinische Studien können Fragen zum Nutzen-Risiko-Verhältnis beantworten.
Shen et al.: Molecular mechanisms and therapeutic potential of lithium in Alzheimer's disease: repurposing an old class of drugs. Frontiers in pharmacology, 2024. doi: 10.3389/fphar.2024.1408462
Fraiha-Pegado et al.: Trace lithium levels in drinking water and risk of dementia: a systematic review. International journal of bipolar disorders, 2024. doi: 10.1186/s40345-024-00348-5
Strawbridge et al.: Lithium: how low can you go? Int J Bipolar Disord., 2024. doi: 10.1186/s40345-024-00325-y
Kessing et al.: Association of Lithium in Drinking Water With the Incidence of Dementia. JAMA psychiatry, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.2362
Gerhard et al.:Lithium treatment and risk for dementia in adults with bipolar disorder: population-based cohort study. The British Journal of Psychiatry, 2015. doi: 10.1192/bjp.bp.114.154047
Devanand et al.: Low Dose Lithium Treatment of Behavioral Complications in Alzheimer's Disease: Lit-AD Randomized Clinical Trial. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 2022. doi: 10.1016/j.jagp.2021.04.014
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