GLP-1-RA-Studien: Pharma-Phantasie in €-Moll

GLP-1-RA-Studien: Pharma-Phantasie in €-MollAbnehmspritzen wie Semaglutid lassen die Pfunde purzeln, das bestätigt auch die Cochrane-Collaboration in neuen Reviews. Und doch traut sie ihren eigenen Ergebnissen nicht – weil die Hersteller die Studien bezahlt haben.„Fast alle Studien zu ‚Abnehmspritzen‘ von Herstellern finanziert“ titelte das Deutsche Ärzteblatt Anfang November. Es bezieht sich damit auf drei zuvor erschienene Cochrane-Reviews zu den GLP-1-Rezeptoragonisten Semaglutid und Liraglutid sowie dem dualen GLP-1- und GIP-Rezeptoragonisten Tirzepatid. Diese Mittel können laut Reviews Übergewichtigen beim Abnehmen helfen. Vor allem zu Semaglutid sind die Ergebnisse von 18 Studien mit knapp 30.000 Teilnehmern so deutlich, dass die Cochrane-Autoren „die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz als hoch“ einstufen und deshalb eine Gewichtsabnahme um gut 10 Prozent als „sicher“ bezeichnen. So ganz trauen sie dem Braten, den sie da in ihrem eigenen Ofen zubereitet haben, aber offenbar doch nicht – denn wie schon das Ärzteblatt prominent hervorhob, ist da die Sache mit der Industriefinanzierung. Die Autoren beklagen in ihren Reviews, dass die Hersteller der Mittel, allen voran Novo Nordisk, die Studien nicht nur finanziert, sondern auch eine entscheidende Rolle bei Design, Durchführung, Datenanalyse und Verfassen der Paper gespielt hätten. Auch hätten etliche Studien-Autoren massive Interessenkonflikte aufgrund von Patenten und Unternehmensanteilen angegeben. Überzeugt, aber nicht so richtigDas etwas kryptische Fazit der Cochrane-Autoren, beispielsweise im Semaglutid-Review: „Wir sind überzeugt, dass Menschen mit Semaglutid mehr Gewicht verlieren als mit Placebo. Weil aber der Hersteller an den meisten Studien beteiligt war, ist unsere Überzeugung begrenzt.“ Auch klinische und politische Entscheider sollten die Evidenz, obwohl Cochrane sie selbst als „hoch vertrauenswürdig“ einstuft, deshalb mit Vorsicht interpretieren. Leider belassen es die Cochrane-Autoren bei diesem unheilschwangeren Geraune, statt deutlich zu sagen, was sie den Unternehmen eigentlich konkret vorwerfen, geschweige denn, wie sie das belegen können. Wittern sie glatten Betrug, weil Daten gefälscht oder weggelassen oder das Protokoll nachträglich angepasst wurde? Oder vermuten sie ein auf die Herstellerinteressen zugeschnittenes Studiendesign, das am Ende zwar die reine Wahrheit, aber nicht die volle Wahrheit zeigt? Oder glauben sie eher daran, dass allein die Betrachtung der Daten durch die Herstellerbrille schon zu weitreichenden Verzerrungen geführt hat?

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Regeln gegen ManipulationenMisstrauen gegenüber der Industrie ist angebracht – wie gegenüber jedem, der eine Agenda verfolgt. Es steht viel Geld auf dem Spiel und wenn die Pharmaindustrie ein positives Ergebnis fördern kann, wird sie das tun. Damit in diesem Milliardengeschäft die Grenzen des Anstandes und der Evidenz gewahrt bleiben, gibt es Regeln. So besteht der große Verdienst der Evidenz-basierten Medizin (EbM) darin, eine Methodik entwickelt und als Standard durchgesetzt zu haben, die es Unternehmen idealerweise unmöglich macht, Daten hinzubiegen. Anmerkung am Rande: Wie leicht dabei der Versuch, mit einem entsprechenden Studiendesign das Maximum herauszuholen, für ein Unternehmen auch nach hinten losgehen kann, zeigt das Beispiel HPV-Impfung. Im Wunsch, alle Frauen impfen zu können, schlossen die Zulassungsstudien Frauen aller Altersstufen ein. Die Population der Mädchen vor dem ersten Geschlechtsverkehr machte am Ende eine so kleine Subgruppe aus, dass Kritiker die schützende Wirkung der Impfung lange anzweifeln konnten. Pauschaler Vorwurf der MauscheleiTrotz des berechtigten Misstrauens gegenüber der Industrie hinterlässt Cochranes pauschaler Vorwurf der Mauschelei ein ungutes Gefühl – und zwar aus folgenden Gründen:

Die Cochrane-Autoren zweifeln an ihrer eigenen, nach allen Regeln der EbM-Kunst ausgeführten Analyse und untergraben damit das Vertrauen in ihr Review sowie in die EbM-Methodik. Dabei schöpfen sie die Möglichkeiten aus, die die Methodik vorgibt. Sie prüfen die verwendeten Studien mit dem Cochrane-Risk of Bias Tool, das diverse Verzerrungen erkennen soll, von der unpassenden Verblindung bis hin zu unvollständigen Daten. Der Punkt „Other Bias“ würde sogar Platz für nicht näher beschriebene Bedenken bieten. Die Autoren bedauern, dass eine Finanzierung der Studien bislang im Tool nicht abgebildet ist und es deshalb momentan keine saubere Operationalisierung gibt, wie man diesen und andere Interessenkonflikte in der Gesamtbewertung berücksichtigen kann.

Da es so eine Operationalisierung nicht gibt, wundert es nicht, dass andere Cochrane-Reviews mit dem Aspekt „Finanzierung“ entspannter umgehen. Der Review zu Dipeptidylpeptidase 4-Inhibitoren bei chronischer Nierenerkrankung etwa gibt zwar an, dass 40 von 59 Studien von der Industrie finanziert sind, thematisiert diesen Umstand aber nicht weiter. Im Review zur Pharmakotherapie des Bluthochdrucks bei über 60-ährigen wird eine Finanzierung der Studien überhaupt nicht erwähnt.

Nicht nur ökonomische Ziele können zu Interessenkonflikten führen. So wird beispielsweise im Cochrane-Review zu Akupunktur beim polyzystischen Ovarialsyndrom ausführlich über die Limitierungen der Evidenz gesprochen. Dass 6 der 9 untersuchten Studien aus China stammen, stört die Autoren aber kein bisschen. Dabei könnte man eine gewisse Voreingenommenheit unterstellen, zumal wenn die Daten an Instituten und Kliniken erhoben wurden, die sich der traditionellen chinesischen Medizin verschrieben haben.

Auch persönliche Kontakte können einen Einfluss haben. EbM-Legende David Klemperer, ehemals Vorsitzender des EbM-Netzwerks, hat es in einem Vortrag in etwa so auf den Punkt gebracht: Wer keine persönlichen Interessenkonflikte hat, mit dem stimmt etwas nicht, denn es sei zutiefst menschlich, auf eine positive Erfahrung auch entsprechend positiv zu reagieren. Wenn also Interessenkonflikte bei der Bewertung von Evidenz eine Rolle spielen sollen, darf man ehrlicherweise bei der Industriefinanzierung nicht haltmachen.

Die Cochrane Collaboration ist womöglich selbst ein Beispiel dafür, wie nicht-kommerzielle Interessen die Analyse beeinflussen. Cochrane steht im Ruf, besonders Industrie-kritisch zu sein. Könnten also die Zweifel an der Aussagekraft ihres eigenen Reviews zum Teil auch den Erwartungen geschuldet sein, die die Peer-Group an ein Cochrane-Review stellt? Auffällig ist zumindest, dass sich weder die S3-Leitlinie „Prävention und Therapie der Adipositas“, noch das unabhängige Science Media Center, noch die WHO in ihrer aktuellen Leitlinie an der Industrie-Finanzierung der Studien stören. Auffällig ist auch, dass etwa die deutsche Adipositas Leitlinie eine „signifikante Verbesserung der Lebensqualität“ sieht, das Cochrane-Review dagegen „wenig bis keinen Unterschied“.

Eine Frage ist auch, wie plausibel eine wie immer geartete Manipulation der Studiendaten wäre. Würde sich das überhaupt lohnen? Schließlich riskieren Unternehmen viel, wenn sie es mit den Daten nicht so genau nehmen. Fliegt ein Schwindel auf, oder ist ein Medikament auf lange Sicht doch nicht so potent, wie angenommen, kann das leicht zum Bumerang für das Unternehmen werden. Dazu eine persönliche Erfahrung: Die journalistischen Texte, die ich für Industrie-Magazine geschrieben habe, wurden weit penibler auf Hieb-und-Stichfestigkeit überprüft als meine journalistischen Beiträge für unabhängige Medien. Was durchaus nachvollziehbar ist, denn im einen Fall hängt das Damoklesschwert der Konkurrentenklagen über den Texten, im anderen Fall drohen schlimmstenfalls zornige Leserbriefe.

Noch ein Plausibilitätsargument: Auch das dickste Portemonnaie eines Unternehmens kann die Evidenz offenbar nicht nachhaltig hinbiegen. Denn wenn es so einfach wäre, würden nicht so viele Arzneikandidaten erst in der klinischen Phase III scheitern. Und es gäbe auch keine solchen Katastrophen für die Hersteller, wie jetzt das IQWiG-Gutachten zum Alzheimer-Medikament Lecanemab, das keinen Zusatznutzen erkennen konnte.

Die Cochrane-Autoren haben also unbedingt recht, dass Interessenkonflikte ein wichtiges Thema sind und in der EbM-Methodik abgebildet werden sollten. Doch bis so ein Regelwerk steht, schürt ihr Geraune über eine angeblich massive, aber trotzdem nicht näher benannte Einflussnahme der Industrie vor allem Zweifel an den Cochrane-Reviews selbst sowie an ihrer Methodik. Und es wirkt dann nicht wie eine fundierte Kritik, sondern eher wie eine Fundamentalkritik.
Bildquelle: ChatGPT