Die positiven Nebeneffekte von GLP-1-Analoga werden heiß diskutiert – wie etwa ein verlangsamter Verlauf bei Alzheimer. Der Pharmakonzern Novo Nordisk bezieht dazu jetzt Stellung.
Zwei kürzlich präsentierte Phase-III-Studien haben die Hoffnung gedämpft, dass der GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutid das Fortschreiten der Alzheimer Demenz verlangsamen könnte. Die Daten aus der Evoke- und der Evoke+-Studie zeigten keine signifikante Reduktion des kognitiven Abbaus im Vergleich zu Placebo. Der Hersteller Novo Nordisk veröffentlichte hierzu eine entsprechende Mitteilung, und das Science Media Center fasste die Einschätzungen mehrerer unabhängiger Experten zusammen. Die Ergebnisse werfen Fragen nach den zugrunde liegenden Mechanismen auf und verdeutlichen, wie komplex die Pathophysiologie der Erkrankung ist.
Semaglutid ist als GLP-1-Rezeptoragonist bekannt für seine Effekte auf den Glukosestoffwechsel, das Körpergewicht und inflammatorische Parameter. Präklinische Modelle hatten vermuten lassen, dass GLP-1-Analoga neuroprotektive Eigenschaften besitzen könnten (hier und hier). Genannte Effekte umfassen die Reduktion neuroinflammatorischer Prozesse, die Modulation der Mikroglia Aktivierung sowie eine mögliche Verbesserung der mitochondrialen Funktion. Die Übertragung dieser Befunde aus Tiermodellen in klinische Wirksamkeit beim Menschen blieb jedoch aus. Die fehlende Wirksamkeit lässt mehrere Schlussfolgerungen zu. Erstens spricht vieles dafür, dass metabolische und inflammatorische Veränderungen im Rahmen der Alzheimer Erkrankung eher Begleitphänomene darstellen als primäre krankheitsauslösende Prozesse. Die Vorstellung, Alzheimer sei durch eine Art zentralnervösen Insulinresistenz geprägt, wird durch die neuen Daten geschwächt.
Zweitens deutet das Scheitern einer pharmakologischen Modulation dieser Stoffwechselwege darauf hin, dass der neurodegenerative Prozess in der klinischen Phase bereits zu weit fortgeschritten ist, um durch eine periphere metabolische Intervention beeinflusst zu werden. Die zugrundeliegende Pathologie ist hochkomplex und folgt einer langen präklinischen Phase, in der Amyloid Ablagerungen, Tau Pathologie, synaptische Dysfunktion und vaskuläre Faktoren interagieren.
Bei genauer Betrachtung der bisherigen klinischen Literatur zu metabolischen Interventionen bei neurodegenerativen Erkrankungen fällt auf, dass die meisten Therapieansätze keinen substanziellen Einfluss auf kognitive Endpunkte hatten. GLP-1-Rezeptoragonisten haben ein überzeugendes Wirkprofil bei Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas. Sie adressieren jedoch nicht die zentrale amyloide oder tauopathische Kernpathologie der Alzheimer Erkrankung. Die neuen Daten bestätigen zunehmend die Auffassung, dass gezielte Therapien gegen Amyloid oder Tau eine größere Wahrscheinlichkeit haben, den Krankheitsverlauf zu modifizieren – auch wenn deren Effektgrößen bislang ebenfalls begrenzt sind.
Die Ergebnisse der beiden Studien tragen zudem zur Diskussion über die Bedeutung von Neuroinflammation bei Alzheimer bei. Zwar spielen Mikroglia und entzündliche Signalwege eine wichtige Rolle in der Pathogenese. Die klinischen Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Modulation dieser Mechanismen nicht ausreicht, um in manifesten Krankheitsstadien einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Die Beobachtung, dass Semaglutid trotz potenziell antiinflammatorischer Eigenschaften keine Verlangsamung des kognitiven Abbaus bewirkt, legt nahe, dass Neuroinflammation eher als Verstärker bereits etablierter degenerativer Prozesse fungiert und nicht als alleinige treibende Kraft. Auch die mögliche Diskrepanz zwischen peripheren und zentralnervösen Wirkspiegeln von Semaglutid ist relevant. Obwohl das Präparat theoretisch die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, ist unklar, ob die erreichten Konzentrationen ausreichen, um zentrale GLP-1-Rezeptoren in ausreichendem Maß zu modulieren. Dieser Aspekt wird sicherlich in künftigen pharmakokinetischen Analysen eine Rolle spielen.
Insgesamt liefern die Studien negative, aber wertvolle Erkenntnisse. Sie verdeutlichen erneut, dass Alzheimer nicht durch einzelne pathophysiologische Mechanismen erklärbar ist. Was bedeutet, dass therapeutische Ansätze, die primär auf metabolische Prozesse abzielen, möglicherweise keinen relevanten Einfluss auf die neurodegenerativen Kernmechanismen besitzen. Der Fokus zukünftiger Forschung wird sich daher weiter auf molekular gezielte Therapien und auf sehr frühe Krankheitsstadien verlagern.
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