Seit den 80er Jahren hält HIV die Forschung auf Trab – weltweit warten mehr als 40 Millionen Menschen auf Heilung. Tragen die Bemühungen langsam Früchte? Ein Überblick.
Vier Jahrzehnte nach der Entdeckung des HI-Virus gilt: HIV ist heute gut behandelbar, aber nicht heilbar. Durch moderne antiretrovirale Therapie (ART) lässt sich die Virusreplikation vollständig unterdrücken, wodurch Betroffene eine nahezu normale Lebenserwartung erreichen. Neue Wirkstoffkombinationen sind besser verträglich, haben weniger Nebenwirkungen und ermöglichen oft die Einnahme einer einzigen Tablette täglich. Dennoch bleibt eine lebenslange Therapie notwendig – denn das Virus integriert sich in das Erbgut infizierter Zellen und bildet latente Virusreservoire, die durch Medikamente nicht erreicht werden.
Auch in der Prävention hat es große Fortschritte gegeben. Die Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) hat die HIV-Neuinfektionsraten in vielen Ländern deutlich gesenkt. Eine Studie im New England Journal of Medicine zeigt, dass der langwirksame Capsid-Inhibitor Lenacapavir, der nur zweimal jährlich injiziert wird, nun auch bei Frauen eine effektive Prävention bietet. Doch die entscheidende Frage bleibt: Lässt sich HIV heilen?
Trotz jahrzehntelanger Forschung sind bislang nur sieben Menschen weltweit beschrieben worden, die dauerhaft virusfrei sind– alle nach Stammzelltransplantation im Rahmen einer Krebserkrankung. Diese Patienten erhielten Spenderzellen mit einer natürlichen Mutation im CCR5-Rezeptor, die den Eintritt von HIV in die Zellen blockiert. Ein Patient jedoch blieb auch ohne die CCR5-Rezeptor-Mutation nach der Transplantation virusfrei. Die Behandlung war in allen Fällen onkologisch indiziert, nicht primär zur HIV-Therapie, und mit erheblichen Risiken verbunden. Dennoch zeigen diese Einzelfälle, dass eine vollständige Viruselimination prinzipiell möglich ist.
Genau hier setzt ein neues, vom National Institute of Health (NIH) mit 8,4 Millionen US-Dollar gefördertes Projekt der Oregon Health & Science University (OHSU) an. Unter Leitung von Jonah Sacha und Lishomwa Ndhlovu untersucht ein internationales Team die immunologischen und genetischen Mechanismen von drei dieser „funktionell geheilten“ Patienten. Ziel ist es, die biologischen Prozesse, die zur Viruselimination geführt haben, so zu verstehen, dass sich daraus breit anwendbare Heilungsstrategien ableiten lassen. Das Projekt kombiniert klinische Studien mit präklinischen Tiermodellen und könnte den Weg für erste klinische Heilungsansätze in den kommenden Jahren ebnen.
Parallel dazu werden weltweit verschiedene experimentelle Strategien verfolgt, um HIV dauerhaft zu beseitigen oder zumindest in einen nicht infektiösen Ruhezustand zu versetzen: In den USA spielt die AIDS Clinical Trials Group (ACTG) eine zentrale Rolle. In zwei Phase-1/2-Studien werden dort Immunmodulatoren wie IL-15-Superagonisten (N-803) in Kombination mit breit neutralisierenden Antikörpern (bNAbs) wie 3BNC117 oder 10-1074 getestet (siehe hier und hier). Ziel ist es, latente HIV-Reservoire zu aktivieren und anschließend durch Immunmechanismen zu eliminieren. Erste Ergebnisse zeigen, dass einzelne Teilnehmende die Virusunterdrückung auch nach Absetzen der ART über mehrere Wochen aufrechterhalten konnten – ein möglicher Hinweis auf eine funktionelle Remission.
In Europa laufen mehrere wissenschaftliche Untersuchungen zur Gentherapie, unter anderem am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Hier werden im Rahmen des Projektes zur Reduktion und Eliminierung von HIV-Reservoirs verschiedene Strategien beleuchtet — darunter auch theoretisch denkbare Methoden wie das gezielte Entfernen viraler Genome oder die Blockade von Eintrittsrezeptoren. Dabei stehen zwei Ansätze im Vordergrund: Zum einen wird versucht, mithilfe von CRISPR/Cas-basierten Technologien die in das Genom integrierte provirale HIV-DNA gezielt zu entfernen. Zum anderen werden Zellen genetisch so verändert, dass sie keinen funktionellen CCR5-Korezeptor mehr exprimieren, über den HIV üblicherweise in CD4-T-Zellen eindringt. Zusätzlich werden autologe Zellprodukte entwickelt: Dabei werden patienteneigene T-Zellen oder Stammzellen ex vivo genetisch verändert und anschließend reinfundiert, sodass sie entweder HIV-resistent werden oder aktiv infizierte Zellen erkennen können.
Auch in Afrika ist die Heilungsforschung angekommen: In Durban (Südafrika) untersucht das Africa Health Research Institute (AHRI) eine Kombination aus frühzeitiger ART-Einleitung und Immuntherapie bei frisch infizierten Personen. Etwa 20 Prozent der Teilnehmer konnten nach 18 Monaten ohne ART eine anhaltende Virussuppression aufrechterhalten – ein bemerkenswerter Erfolg in einer Region mit hoher HIV-Prävalenz.
Der „Shock-and-Kill“-Ansatz bei HIV hat zum Ziel, latente Virusreservoire zu reaktivieren und anschließend zu eliminieren. So kann auch verborgene HIV-DNA beseitigt werden. Dabei werden latente HIV-Zellen pharmakologisch stimuliert („Shock“) – etwa durch sogenannte Latency-Reversing Agents (LRAs) – damit das Virus exprimiert, Antigene präsentiert und das Immunsystem aktiviert wird. Im zweiten Schritt („Kill“) sollen infizierte Zellen durch körpereigene Immunmechanismen bzw. therapeutisch verstärkte Immunantworten erkannt und eliminiert werden.
Eine aktuelle Studie in den Niederlanden testet diese Strategie nun am Menschen: Teilnehmer erhalten Latenz-reaktivierende Substanzen, um durch „Shock“ latente HIV-Reservoire freizulegen. Anschließend soll so durch immunologische Mechanismen oder Wirkstoffkombinationen eine Reduktion des Reservoirs erreicht und eine ART-freie Virusunterdrückung ermöglicht werden.
Auch therapeutische Impfstoffe sind wieder in den Fokus gerückt. Am Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle sowie in europäischen Zentren in werden DNA-, Vektor- und mRNA-basierte Impfstoffplattformen erprobt, die das Immunsystem gezielt gegen HIV-Antigene trainieren sollen. Erste Ergebnisse zeigen vielversprechende Immunantworten. Ob sie zu dauerhafter Kontrolle führen, muss sich noch zeigen.
Die internationale HIV-Heilungsforschung nimmt spürbar Fahrt auf: Noch ist zwar keine breit verfügbare Therapie in Sicht, doch Kombinationsstrategien aus Antikörpern, Immunmodulatoren und Gen-Editing gelten gelten derzeit als besonders vielversprechend. Das OHSU-Projekt könnte dabei eine Schlüsselrolle spielen, da es erstmals versucht, die Mechanismen spontaner Heilung systematisch und translational zu entschlüsseln. Nach Jahrzehnten der Kontrolle rückt damit eine funktionelle Heilung – die dauerhafte Kontrolle des Virus ohne ART – in greifbare Nähe. Die Kombination aus Immuntherapie, Gentherapie und gezielter Reservoir-Modulation könnte den Weg von der lebenslangen Behandlung hin zur Heilung ebnen – ein Paradigmenwechsel, der das Kapitel HIV vielleicht eines Tages schließen wird.
Bildquelle: Faris Mohammed, Unsplash
