Kleines Protein mit großen Aufgaben: Die Rolle von PPAR-δ in der Lebergesundheit

Kleines Protein mit großen Aufgaben: Die Rolle von PPAR-δ in der LebergesundheitDer Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-δ, auch PPAR-β genannt, hat eine wichtige Funktion in der Regulation verschiedener Stoffwechselwege.¹ In diesem Beitrag nehmen wir den Rezeptor und seinen therapeutischen Einsatz bei bestimmten Gallenerkrankungen genauer unter die Lupe.
PPAR-δ – was genau ist das?PPAR sind Transkriptionsfaktoren, die zur Superfamilie der Kernrezeptoren gehören. Diese umfassen drei verschiedene Isoformen (α, β/δ und γ), welche von unterschiedlichen Genen kodiert werden.¹Natürliche Liganden für PPAR-δ sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren (z. B. Arachidonsäure und Linolsäure) sowie deren Metaboliten.² Infolge der Aktivierung von PPAR durch einen Liganden bildet er ein Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR), um die Expression nachgeschalteter Gene zu regulieren.² PPAR-δ wird in einer Reihe verschiedener Zelltypen exprimiert, darunter Hepatozyten, Cholangiozyten (Epithelzellen der Gallengänge) und Kupffer-Zellen.³ Funktionen von PPAR-δPPAR-δ spielt eine bedeutende Rolle in der Regulation verschiedener Stoffwechselwege, die zur Aufrechterhaltung des Energiehaushalts beitragen. Dazu gehören:²

Aufnahme und Transport von Fettsäuren

Förderung der β-Oxidation von Fettsäuren (Fettsäureabbau)

Förderung der Insulinsekretion und -sensitivität

Es wird angenommen, dass PPAR-δ in gesunden Zellen dazu beiträgt, vor Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas, Dyslipidämie, Insulin-Resistenz oder einer Fettleber zu schützen.²

Abb. 1: Schematische Darstellung des PPAR-δ-Signalwegs, modifiziert nach².
PPAR-δ hat zudem eine fundamentale Bedeutung in der Embryonalentwicklung.² Darüber hinaus kann PPAR-δ an Entzündungsprozessen und der Entstehung von Tumoren beteiligt sein.² Welche Rolle PPAR-δ dabei genau einnimmt, wird noch diskutiert. So konnte z. B. in Bezug auf Darmkrebs in verschiedenen Publikationen sowohl ein hemmender als auch ein fördernder Effekt auf die Tumorentstehung beobachtet werden.^4,5
Therapeutischer Einsatz von PPAR-δ bei PBCPPAR-Agonisten sind eine wichtige neue Wirkstoffgruppe zur Behandlung cholestatischer Erkrankungen, z. B. bei primär biliärer Cholangitis (PBC) oder der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC).¹ Bei PBC handelt es sich um eine seltene Autoimmunerkrankung, die u. a. durch einen Gallenstau gekennzeichnet ist.⁶ Studienergebnisse zeigen, dass die Aktivierung von PPAR-δ zu einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21)-abhängigen Herunterregulation der Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1) führt.¹ CYP7A1 ist das wichtigste Enzym für die Gallensäuresynthese aus Cholesterin. Zudem wird die Cholesterinsynthese und -resorption verringert. All diese Effekte führen zu einer verminderten Gallensäuresynthese, was sich positiv auf den Krankheitsverlauf der PBC auswirken kann.^1,7

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Referenzen:

Gallucci GM et al. PPAR-Mediated Bile Acid Glucuronidation: Therapeutic Targets for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases. Cells. 2024; 13(15):1296.

Liu et al. The Role of PPAR-δ in Metabolism, Inflammation, and Cancer: Many Characters of a Critical Transcription Factor. Int J Mol Sci. 2018; 19(11):3339

Hirschfield GM et al. A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis. N Engl J Med. 2024; 390(9):783-794.

Harman FS et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-delta attenuates colon carcinogenesis. Nat Med. 2004; 10(5):481-3.

Zuo X et al.Targeted genetic disruption of peroxisome proliferator-activated receptor-delta and colonic tumorigenesis. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(10):762-7.

Onofrio FQ et al. A Practical Review of Primary Biliary Cholangitis for the Gastroenterologist. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2019; 15(3):145-154.

Fachinformation Seladelpar Gilead, aktueller Stand.

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