Forscher haben einen neuen molekularen Mechanismus aufgedeckt, der Dopamin-ausschüttende Nervenzellen im Mittelhirn vor Überaktivität schützt und damit neue Perspektiven in der Therapie von Parkinson aufzeigen könnte.
Die Wissenschaftler haben dabei zwei unterschiedliche Richtungen der Parkinson-Therapie zu einem neuartigen Erklärungsansatz verknüpft. Sie erforschten hierfür die Rolle bestimmter Kalziumkanäle auf die Sensitivität Dopamin-ausschüttender Neuronen und haben dabei einen neuen Signalweg aufgedeckt. Die Ulmer Forscher aus der Arbeitsgruppe von Professorin Birgit Liss konnten nun mit ihrer neuesten Veröffentlichung mehr Licht in bisher ungeklärte Signalwege des Morbus Parkinson bringen. Der Leiterin des Instituts für Angewandte Physiologie an der Universität Ulm und ihren Mitarbeitern, insbesondere Dr. Elena Dragicevic, ist es gelungen, zwei unterschiedliche Therapieansätze zur Behandlung der Parkinsonkrankheit in einem neuartigen molekularen Erklärungsansatz miteinander zu verbinden. „Bisher wird Parkinson nur symptomatisch therapiert, indem versucht wird, den Dopamin-Mangel im Gehirn zu kompensieren. Dies geschieht entweder mit der Substanz L-Dopa oder aber mit sogenannten Dopamin-Rezeptor-Agonisten, die eine ähnliche Wirkung wie Dopamin vermitteln. Da aber immer noch nicht verstanden ist, warum die Dopamin-ausschüttenden Nervenzellen im Verlaufe der Krankheit mehr und mehr absterben, gibt es derzeit noch keine Möglichkeit, die Parkinson-Krankheit aufzuhalten oder zu heilen“, erklärt die promovierte Biochemikerin Liss. Ein neuartiger therapeutischer Ansatz ergab sich aus einer großen epidemiologischen Studie. Diese zeigte, dass Medikamente gegen Bluthochdruck, die auch im Gehirn bestimmte Kalzium-Ionen-Kanäle blockierten, das Parkinson-Risiko beträchtlich senken. „Das ließ uns aufhorchen und nach der Funktion dieser Kanäle in den Dopamin-ausschüttenden Neuronen forschen“, so Dragicevic. „Wir haben uns genau mit den Molekülen beschäftigt, über die Dopamin seine Wirkung vermittelt, und die bereits Ansatzpunkt von Medikamenten der Parkinsontherapie sind: den Dopamin-Rezeptoren“, erläutert die promovierte Neurophysiologin. Genauer gesagt geht es dabei um sogenannte D2-Autorezeptoren. Diese Autorezeptoren befinden sich auf den Dopamin-ausschüttenden Nervenzellen selbst, und bewirken in einem negativen Regulationskreislauf, dass Dopamin selbst die neuronale Aktivität und damit wiederum die Dopamin-Ausschüttung hemmt.
Die Forschergruppe wies in den Dopamin-ausschüttenden Nervenzellen der Substantia Nigra von Parkinson-Patienten deutlich mehr Dopamin-Autorezeptoren nach, als in der Kontrollgruppe. Außerdem konnte sie im Mausmodell zeigen, dass der hemmende Einfluss der D2-Autorezeptoren auf die Aktivität der Dopamin-Nervenzellen mit dem Alter zunimmt, diese also empfindlicher auf den Botenstoff reagieren. Wurden junge Tiere nur ein einziges Mal mit L-Dopa behandelt oder Kokain, was letztendlich ebenso eine Erhöhung der Dopamins im Gehirn bewirkt, wiesen deren Nervenzellen nach wenigen Tagen ebenfalls empfindlichere Dopamin-Autorezeptoren auf. Den Wissenschaftlern gelang es schließlich, in enger Zusammenarbeit mit Professor Jörg Striessnig von der Universität Innsbruck, einen molekularen Zusammenhang zwischen der Sensitivität der zelleigenen Dopamin-Rezeptoren und der Aktivität bestimmter sogenannter Cav1.3 Kalziumkanäle aufzudecken. Genau den Kalziumkanälen, deren Blockierung durch Bluthochdruckmedikamente davor schützt, an Parkinson zu erkranken. „Wir haben in unserer Studie erstmals eine physiologische Funktion dieser Kalziumkanäle in den Dopamin-ausschüttenden Nervenzellen gefunden, die zugleich eine zentrale Rolle für Morbus Parkinson haben“, so die Ulmer Forscher. Vermittelt wird dieses Zusammenspiel zwischen den Kalziumkanälen und den Dopamin-Autorezeptoren im Mausmodell durch ein neuronales Kalzium-Sensor-Protein (NCS-1). Tatsächlich fanden die Wissenschaftler Hinweise auf ein vermehrtes Vorkommen von NCS-1 in den Dopamin-ausschüttenden Nervenzellen bei Parkinson-Patienten. „Als Bindeglied zwischen den Ionenkanälen und den Rezeptoren bietet das Kalzium-Sensor-Protein nun einen weiteren neuen potentiellen Angriffspunkt für die pharmakologische Parkinsontherapie“, erläutert Liss. Originalpublikation: Cav1.3 channels control D2-autoreceptor responses via NCS-1 in substantia nigra dopamine neurons Elena Dragicevic et al.; Brain, doi: 10.1093/brain/awu131; 2014