Beim Undine-Syndrom, einer seltenen, angeborenen Erkrankung des zentralen Nervensystems, ist die Atemregulation gestört. Aktuelle Erkenntnisse zeigen jetzt, woran das liegen könnte – und machen Hoffnung auf neue Therapieansätze.
Beim zentralen kongenitale Hypoventilationssyndrom (CCHS) hören kleine Kinder auf zu atmen, sobald sie einschlafen. Wenn sie ohne Beatmungshilfe einschlafen, ersticken sie. Prof. Gad Vatine von der Ben-Gurion-Universität (BGU) des Negev und Dr. Avraham Ashkenazi von der Universität Tel Aviv haben gemeinsam neue Erkenntnisse über die Ursache von CCHS erarbeitet, die zu künftigen Behandlungen führen könnten. Ihre Ergebnisse wurden im EMBO Journal veröffentlicht.
CCHS wird durch eine Mutation im PHOX2B-Gen verursacht, einem wichtigen Transkriptionsfaktor bei der Entwicklung des autonomen Nervensystems. PHOX2B und acht weitere Kernproteine, die verschiedene neuronale Störungen verursachen, haben einen Polyalanin-Trakt. Bei diesen Störungen verursacht eine Mutation, die den Polyalanin-Trakt erweitert, die Krankheit. Die Doktoranden Fatima Amer-Sarsour und Daniel Falik identifizierten ein Polyalanin, das auch in einem der Enzyme des Ubiquitin-Transfersystems vorkommt. Im gesunden Zustand ist diese Polyalanin-Strecke für die Erkennung durch Enzyme erforderlich, die eine ordnungsgemäße Ubiquitin-Übertragung auf Zielproteine ermöglichen, z. B. auf solche, die an der neuronalen Entwicklung beteiligt sind, und so deren Abbau steuern.
Bei einer Krankheit wie CCHS entdeckten die Forschungsteams von Vatine und Ashkenazi, dass die Expansionsmutation des Polyalanin-Trakts in PHOX2B (und in anderen krankheitsverursachenden Polyalanin-Proteinen) eine abnorme Interaktion mit dem Polyalanin-erkennenden Enzym des Ubiquitin-Transfersystems verursacht. Durch diese Interaktion wird der ordnungsgemäße Ubiquitin-Transfer auf neuronale Proteine gestört, was die normalen Funktionen der Ubiquitin-Proteine hemmt, zum Zelltod führt und schließlich das CCHS auslöst.
Um diese Entdeckung klinisch relevant zu machen, verwendete das Vatine-Labor am Forschungszentrum für Regenerative Medizin und Stammzellen (RMSC) der BGU patientenspezifische, induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs). Sie nutzten eine Technik namens Reprogrammierung, womit leicht zugängliche Zellen (z. B. Blutzellen oder Hautzellen) sozusagen in der Zeit zurückversetzt werden, um mit embryonalen Stammzellen (ESC) identisch zu werden. Im Gegensatz zu ESC werden iPSC ohne die Zerstörung von Embryonen erzeugt und können von jedem Individuum gewonnen werden. Die iPSCs von CCHS-Patienten wurden dann in PHOX2B-exprimierende Zellen des ANS differenziert, wodurch der Krankheitsmechanismus in den empfindlichsten Nervenzellen des Patienten aufgedeckt wurde.
Vatine und Ashkenazi sind von dem Potenzial dieser Entdeckung begeistert: „Jetzt, da wir wissen, was in den Neuronen von CCHS-Patienten schiefläuft, können wir damit beginnen, Modalitäten zu entwickeln, um dies zu beheben, mit dem Ziel, das Überleben der Neuronen zu fördern, was eine bessere Lebensqualität für die Patienten ermöglicht.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der Ben-Gurion-Universität des Negev. Die Studie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Ryoji Iwata, Unsplash
