Mit Proteinen gegen Krebs: Aus der Reihe der Checkpoint-Inhibitor-Forschung kommen nun zwei neue Kombinationspräparate. Eine aktuelle Studie zeigt, wie diese die zelleigene Tumorabwehr optimieren.
Checkpoint-Inhibitoren, die das Immunsystem aktivieren, um Krebszellen gezielt zu zerstören, haben die Behandlungslandschaft für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom revolutioniert und zu mehr Optionen und einer besseren Überlebensrate der Patienten geführt.
Obwohl bereits mehrere Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung des Melanoms zugelassen sind, verstehen Wissenschaftler ihre krebshemmende Wirkung noch nicht vollständig. In einer neuen Studie, die im Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht wurde, zeigt ein Forscherteam des Donald A. Adam Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence am Moffitt Cancer Center Unterschiede in den Wirkmechanismen von zwei von der FDA zugelassenen Kombinationstherapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren für fortgeschrittene Melanome auf.
Für die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms sind bereits mehrere Arten von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zugelassen, darunter auch Medikamente, die auf die Proteine PD-1 und PD-L1 abzielen. In jüngster Zeit haben Ergebnisse aus klinischen Studien gezeigt, dass PD-1/PD-L1-Inhibitoren in Kombination mit anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf die Proteine CTLA-4 oder LAG-3 abzielen, zu besseren Ergebnissen bei den Patienten führen als PD-1/PD-L1-Wirkstoffe allein, so dass sie zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen wurden. Während Anti-PD-1/CTLA-4- und Anti-PD-1/LAG-3-Therapien im Allgemeinen auf ähnliche Weise das Immunsystem stimulieren, sind mechanistische Unterschiede wahrscheinlich, da CTLA-4 und LAG-3 unterschiedliche Zellexpressionsmuster, Bindungspartner und Signalaktivität aufweisen.
Die Forscher wollten die Wirkmechanismen von Anti-PD-1/CTLA-4- und Anti-PD-1/LAG-3-Behandlungen bei fortgeschrittenem Melanom analysieren und die spezifischen Subtypen von Immunzellen identifizieren, die aktiviert werden. Das Immunsystem besteht aus vielen verschiedenen Arten von Immunzellen, die zusammenarbeiten, um Immunreaktionen zu fördern und zu hemmen. Die primären Vermittler der krebsbekämpfenden Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind T-Zellen, zu denen zytotoxische T-Zellen, so genannte CD8-T-Zellen, die infizierte Zellen oder Tumorzellen abtöten, Helfer-T-Zellen, so genannte CD4-T-Zellen, die Immunantworten zwischen CD8-T-Zellen und anderen Immunzellen koordinieren, sowie regulatorische Zellen, so genannte Tregs, die eine Immunantwort unterdrücken können.
Die Forscher führten Laborexperimente mit Mausmodellen von Melanomen und Melanom-Hirnmetastasen durch, um genau die Immunzellen zu identifizieren, die während der Behandlung aktiviert werden. Sie entdeckten, dass die beiden Kombinationspräparate der Immun-Checkpoint-Inhibitoren unterschiedliche Wirkmechanismen haben, die durch unterschiedliche Auswirkungen auf CD4-T-Zellen vermittelt werden. Die Anti-PD-1/LAG-3-Kombination benötigte für ihre krebshemmende Wirkung sowohl beim kutanen Melanom als auch beim Melanom mit Hirnmetastasen das Vorhandensein von CD4-T-Zellen, während die Anti-PD-1/CTLA-4-Kombination deren Anwesenheit nicht erforderte. Darüber hinaus führte die Anti-PD-1/LAG-3-Kombination zu einer verringerten Aktivität der Treg-Zellen und einer erhöhten Aktivität der CD4-Helfer-T-Zellen, die zu einer Aktivierung der CD8-T-Zellen führte, während die Anti-PD-1/CTLA-4-Kombination zu einer Akkumulation und direkten Aktivierung von mehr zytotoxischen CD8-T-Zellen führte.
Während sich die meisten Forschungsarbeiten auf die Bedeutung der CD8-T-Zellaktivität für die krebshemmende Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren konzentriert haben, untermauern diese kombinierten Beobachtungen die Erkenntnis, dass CD4-Helfer-T-Zellen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren spielen. Diese Daten zeigen die wichtigsten Unterschiede auf, die zur Optimierung der Ergebnisse für Patienten mit Melanom genutzt werden können, insbesondere bei Patienten, die eine Arzneimittelresistenz entwickeln.
„Viele Patienten weisen im Vorfeld oder nach der Behandlung eine Resistenz gegen die Standardtherapie Anti-PD-1 oder die Kombination Anti-PD-1+CTLA-4 auf, was darauf hindeutet, dass es immer noch Reaktionen auf eine Zweitlinientherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit einem anderen Wirkmechanismus geben könnte. Diese Beobachtungen sind von besonderem Interesse im Zusammenhang mit Melanom-Hirnmetastasen, wo zusätzliche therapeutische Strategien dringend benötigt werden“, sagt Dr. Keiran Smalley, Direktor des Donald A. Adam Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence am Moffitt.
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung des Moffitt Cancer Center. Die Studie haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Yasin Aribuga, Unsplash
