Eine Infektion mit A-Streptokokken scheint das Risiko, später an Typ-1-Diabetes zu erkranken, zu verringern. Das zeigen erste Experimente an Mäusen.
Das Journal of Immunology berichtet, dass die Impfung von neugeborenen Mäusen mit Streptokokken der Gruppe A eine klonale Expansion von angeborenen B-Zellen fördert, die Antikörper gegen N-Acetyl-D-Glucosamin oder GlcNAc produzieren. GlcNAc ist ein Derivat des Glukosezuckers, das als Teil der Zellwand von Streptokokken der Gruppe A und als Teil von Antigenen auf den insulinproduzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse vorkommt, die durch posttranslationale GlcNAc-Modifikationen gebildet werden.
Die Forscher der University of Alabama at Birmingham zeigten, dass die Assoziationen mit einem verringerten Typ-1-Diabetes-Risiko nach einer Infektion mit Streptokokken der Gruppe A von diesen GlcNAc-spezifischen B-1-B-Zellen abhängig waren. B-1-Zellen in Mäusen sind eine Art von B-Zellen, die natürliche Antikörper produzieren, d. h. Antikörper, die ohne Infektion gebildet werden. Solche natürlichen Antikörper können bei der Bildung von Toleranz helfen, dem Prozess, bei dem das Immunsystem lernt, sein eigenes Gewebe zu tolerieren und nicht anzugreifen. Die Entdeckung der Rolle der B-1-B-Zellen „zeigt das Potenzial, das natürliche Antikörperrepertoire für therapeutische Strategien bei Typ-1-Diabetes ins Visier zu nehmen“, so John Kearney, Professor an der UAB-Abteilung für Mikrobiologie, der die Studie leitete.
Autoimmunkrankheiten wie Typ-1-Diabetes sind eine Störung der Toleranz. Bei Typ-1-Diabetes greift das Immunsystem die insulinproduzierenden Betazellen in der Bauchspeicheldrüse an und zerstört sie gezielt. Der Verlust der Insulinproduktion nach dem Absterben der Betazellen führt zu schädlich hohen Glukosespiegeln im Blut, die zu Behinderungen wie Blindheit, Herzerkrankungen und Nierenversagen führen können.
Ähnlich wie andere Forscher konnten die UAB-Forscher zunächst zeigen, dass die Immunisierung von neugeborenen Mäusen im Alter von 14 Tagen mit toten oder lebenden Streptokokken der Gruppe A sie im Vergleich zu Kontrollpersonen vor Typ-1-Diabetes schützte. Im Gegensatz dazu schützte die Immunisierung von erwachsenen Mäusen dieses Stammes, der zu Diabetes neigt, nicht, so dass der Zeitpunkt für den Schutz entscheidend war.
Im Alter von 10 bis 12 Wochen wiesen die naiven Mäuse mit Diabetes ein erhebliches Eindringen von B- und T-Zellen in die Bauchspeicheldrüse und einen Zusammenbruch der Membran um die Pankreasinseln, die Betazellen enthalten, auf. Bei den neonatal immunisierten Mäusen traten diese pathologischen Veränderungen nicht auf. Die neonatal immunisierten Mäuse produzierten Immunglobulin M (IgM), das sowohl an Kohlenhydrate der Gruppe A als auch an GlcNAc bindet, und die Mäuse zeigten auch eine klonale Expansion von B-1b-B-Zellklonotypen, die sonst nur selten auf Kohlenhydrate der Gruppe A reagieren.
Die UAB-Forscher stellten monoklonale Antikörper her, die auf Kohlenhydrate der Gruppe A reagierten, um mögliche Ziele der IgM-Antikörper zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass die monoklonalen Antikörper mit dem Insulinsekretionsgranulat assoziierte GlcNAc-Antigenabschnitte, so genannte Epitope, auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse erkannten. Diese auf Kohlenhydrate der Gruppe A reagierenden monoklonalen Antikörper zeigten eine robuste Reaktivität sowohl für menschliche als auch für Maus-Pankreasinseln.
Diese Epitope scheinen während des autophagosomalen Abbaus reifer Kohlenhydrate zu entstehen, einem der Schritte der Apoptose oder des programmierten Zelltods von Betazellen. Experimente zeigten, dass die GlcNAc-reaktive B-Zell-Reaktion auf Streptokokken der Gruppe A den Typ-1-Diabetes zu verzögern scheint, möglicherweise durch die Erleichterung einer effizienten Beseitigung apoptotischer Betazellen, wodurch die Aktivierung von Killer- und T-Helfer-Zellen, die letztlich gesunde Betazellen zerstören würden, begrenzt wird. Tatsächlich zeigten Ex-vivo-Experimente, dass die Bindung von monoklonalen Antikörpern der Gruppe A, die mit Kohlenhydraten reagieren, an Inselzellen der Bauchspeicheldrüse die Aktivierung von T-Zellen hemmte. Allerdings gab es ein Rätsel.
Die Verabreichung von Antikörpern allein, entweder eines monoklonalen Antikörpers oder von gepooltem IgM aus immunisierten Mäusen, konnte naive Mäuse nicht vor der Entwicklung von Typ-1-Diabetes schützen. Während also die IgM-produzierenden B-Zellen eine zentrale Rolle bei der Verhinderung von Typ-1-Diabetes spielen und der IgM-Antikörper in Reagenzglas-Experimenten mit isolierten Zellen vor einer T-Zell-Aktivierung schützt, war das IgM allein nicht in der Lage, naive Mäuse vor der Entwicklung von Typ-1-Diabetes zu schützen.
Die Antwort auf dieses Rätsel ist, dass die kohlenhydratreaktiven B-1-B-Zellen der Gruppe A eine auffällige Neigung zeigen, die Bauchspeicheldrüse zu infiltrieren, wenn sich bei den Mäusen Typ-1-Diabetes zu entwickeln beginnt. Im Alter von 10 bis 12 Wochen hatte die neonatale Immunisierung die Zahl der aktivierten Gruppe-A-Kohlenhydrat-positiven B-Zellen, die eindeutig in der Bauchspeicheldrüse lokalisiert waren, um das 20-Fache erhöht. Dort, so vermuten die Forscher, können die B-Zellen IgM oder andere mögliche lösliche Mediatoren produzieren, die die Betazellen schützen. Während IgM allein nicht schützte, fanden die Forscher außerdem heraus, dass der adoptive Transfer von B-Zellen von Mäusen, die als Neugeborene mit Kohlenhydraten der Gruppe A immunisiert wurden, das Auftreten von Typ-1-Diabetes bei den Empfängermäusen im Alter von 30 Wochen deutlich reduzieren kann.
„Insgesamt deuten unsere Beobachtungen auf eine signifikante Beteiligung kryptischer Glykanepitope an der immunologischen Erkennung seneszenter Betazellen hin und darauf, dass die klonale Zusammensetzung des GlcNAc-spezifischen B-Zell-Repertoires im frühen Leben die Immunreaktion auf Typ-1-Diabetes-Autoantigene erheblich beeinflussen kann“, so Kearney. „Wir vermuten, dass Defekte des natürlichen Antikörperrepertoires dem Auftreten von Betazell-spezifischen Autoantikörpern vorausgehen, die mit dem Typ-1-Diabetes in Verbindung gebracht werden und derzeit zur Bestimmung des Risikos für dessen Fortschreiten verwendet werden.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der University of Alabama at Birmingham. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
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