Stress macht krank – aber wie funktioniert das eigentlich? Wissenschaftler untersuchten dazu jetzt die Rolle zweier Proteine. Was sie herausgefunden haben, könnte für die Behandlung von Diabetes und Depression nützlich sein.
In einer aktuellen Veröffentlichung in der Zeitschrift Nature Structural and Molecular Biology hat die Arbeitsgruppe um Professor Felix Hausch (Fachbereich Chemie sowie Centre for Synthetic Biology/Forschungsfeld Matter+Materials der TU Darmstadt) die Architektur und Funktionsweise der Proteine FKBP51 und FKBP52 im Komplex mit dem Glukokortikoidrezeptor und dem Chaperon Hsp90, dem Protein, das für die Aktivierung des Glukokortikoidrezeptor notwendig ist, aufgeklärt.
Die beiden Proteine steuern die Steroidhormonrezeptoren, die unter anderem Stress- und Hormonsignale des Körpers verarbeiten. So spielen sie eine Schlüsselrolle bei stressbedingten Störungen und bei der korrekten Embryonalentwicklung. Wie FKBP51 und FKBP52 auf Steroidhormonrezeptoren wirken, war bisher unbekannt.
„Durch den systematischen Einbau photoreaktiver Aminosäuren konnten wir erstmals direkte Kontakte von FKBP51 und FKBP52 mit dem Glukokortikoidrezeptor in lebenden menschlichen Zellen abbilden“, erklärt Asat Baischew, der in der AG Hausch promovierte und Erstautor der Veröffentlichung ist. „Dies ermöglicht es uns, eine Momentaufnahme des Glukokortikoidrezeptors in dem bisher schwer fassbaren Zustand vor der Aktivierung zu rekonstruieren“, fügt Sarah Engel, Doktorandin und zweite Schlüsselautorin der Publikation, hinzu.
Aufklärung des Multiproteinkomplex aus FKBP51 (pink), HSP90 (blau) und Glucocorticoidrezeptor (gelb) durch ortsspezifischen Einbau der unnatürlichen Aminosäure para-Benzoyl-phenylalanin und Photocrosslinking in humanen Zellen. Credit: AG Hausch, TU Darmstadt
Diese Studien zeigen, wie FKBP51 und FKBP52 unterschiedlich mit dem Glukokortikoidrezeptor interagieren, erklären die differenzielle Pharmakologie von FKBP51-Liganden und liefern eine strukturelle Grundlage für die Entwicklung von FKBP-Liganden mit höherer Wirksamkeit.
Die gewonnenen Erkenntnisse eröffnen neue Ansätze für die Entdeckung verbesserter Medikamente zur Behandlung von Depression, diabetesbedingter Fettleibigkeit oder chronischen Schmerzen. Mit der Frage, wie diese Behandlungswege konkret beschritten werden können, befasst sich eine zweite aktuelle Veröffentlichung der AG Hausch in der Zeitschrift Angewandte Chemie. Die Forscher befassten sich hier speziell mit dem Protein FKBP51. Es ist ein wichtiger Regulator von Stresshormon-Rezeptoren und ein potentielles Angriffsziel zur Behandlung von Depression, Fettleibigkeit oder Diabetes. Jüngste biochemische Befunde zeigten jedoch, dass bisher verfügbaren Wirkstoffe zwar an FKBP51 binden, nicht aber dessen regulatorische Wirkung auf Stresshormon-Rezeptoren blockieren.
Forscher der AG Hausch haben nun sogenannte PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras) für FKBP51 entwickelt. Dies erlaubt es erstmals, durch pharmakologische Behandlung das FKBP51-Protein in seiner Gesamtheit in lebenden menschlichen Zellen abzubauen, anstatt wie bisher nur Teile davon zu inhibieren. „FKBP51 erwies sich als außerordentlich hartnäckig gegenüber induziertem Protein-Abbau“, erklärt Thomas Geiger, Doktorand und Erstautor der Veröffentlichung. „Anders als bei dem kleineren, verwandten Protein FKBP12 mussten über 220 PROTAC-Varianten hergestellt und getestet werden, bevor mit der Substanz SelDeg51 ein Molekül mit ausreichender Aktivität und Selektivität gefunden wurde.“ Die Studie eröffnet einen fundamental neuen Ansatz, um die molekularen Funktionen von FKBP51 zu treffen. Dieser soll nun in weiterführenden Arbeiten zu verbesserten Medikamenten für stressbedingte Krankheiten weiterentwickelt werden.
Dieser Artikel beruht auf einer Pressemitteilung der Technischen Universität Darmstadt. Die Originalpublikationen haben wir euch hier, hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: erstellt mit Midjourney
