Ein bestimmtes Protein gilt als Ursache für Muskeldystrophie. Was wäre, wenn man dieses ausschalten könnte? Das untersuchte nun eine präklinische Studie.
Bei der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) handelt es sich um eine fortschreitende, muskelschwächende Erkrankung, die durch das Absterben von Muskelzellen und -gewebe gekennzeichnet ist. Sie ist derzeit unheilbar und nicht behandelbar.
Die Ergebnisse einer neuen Studie zeigen, dass es möglich ist, die Funktion eines Gens, das mit der Muskelschwächekrankheit FSHD in Verbindung gebracht wird, anhand vorklinischer Modelle der Krankheit zu verstärken. Bei Menschen mit FSHD sind die Werte eines Gens mit der Bezeichnung SMCHD1 reduziert. Die Forscher fanden heraus, dass eine Steigerung der SMCHD1-Funktion die Produktion eines toxischen Proteins einschränken könnte, das bekanntermaßen den Verfall gesunder Muskeln auslöst.
Die Forschungsergebnisse geben Aufschluss darüber, wie SMCHD1 das toxische Protein ausschaltet, und verdeutlichen, wie die Silencing-Fähigkeiten des Gens gestärkt werden könnten, um eine künftige Behandlung für die Krankheit zu finden.
Die Erbkrankheit wird durch die Produktion eines toxischen Proteins verursacht, das nicht wirksam „abgeschaltet“ werden kann. Das 2008 von Forschern entdeckte Gen SMCHD1 ist entscheidend für die Abschaltung der Produktion dieses toxischen Proteins. Prof. Marnie Blewitt leitet das Projekt zur Erforschung von Arzneimitteln, das auf einem tiefgreifenden Verständnis von SMCHD1 beruht, um neue Therapien zur Behandlung degenerativer Erkrankungen wie FSHD zu entwickeln.
Blewitt sagte, es sei von unschätzbarem Wert zu wissen, dass das Gen im Labor sicher verstärkt werden kann, nachdem jahrelange Forschung auf diese Möglichkeit hingewiesen hatte. „Die meisten Menschen mit FSHD haben zwar eine normale Lebenserwartung, aber ihre Lebensqualität ist aufgrund der schweren Muskelschwäche, die diese Krankheit mit sich bringt, erheblich beeinträchtigt. Wir wollen ihre Gesundheit und Lebensqualität verbessern.“
„Je weniger SMCHD1 Menschen haben, desto schlimmer sind die Krankheitssymptome. Das liegt daran, dass SMCHD1 normalerweise die Expression des Proteins unterdrückt, von dem bekannt ist, dass es die Muskelfunktion bei FSHD zerstört. Wenn dieser Prozess gestört ist, wird dieses toxische Protein im Übermaß produziert, was sich auf die gesunden Muskeln auswirkt.“
Das Team fand heraus, dass in präklinischen Krankheitsmodellen die Steigerung der SMCHD1-Funktion die Produktion des toxischen Proteins einschränkte, ohne dass es zu nachteiligen Nebenwirkungen kam. „Der nächste Schritt besteht darin, herauszufinden, wie man diese bahnbrechenden Erkenntnisse auf den Menschen übertragen kann, indem man den besten Weg findet, SMCHD1 und seine Silencing-Kräfte zu verstärken, um hoffentlich eine Heilung für FSHD zu finden.“
Die in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichte Forschungsarbeit stellt auch eine frühere Entdeckung über die Art und Weise, wie SMCHD1 seine Silencing-Fähigkeiten ausführt, neu dar. Im Jahr 2018 fanden Forscher heraus, dass SMCHD1 Gene, die es normalerweise zum Schweigen bringt, in bestimmten Regionen des Zellkerns in jeder Zelle sammelt.
Andres Tapia del Fierro, Erstautor der Studie sagte, seine Ergebnisse zeigten, dass die Fähigkeit des Gens, Gene zu sammeln, nicht mit seinen Silencing-Funktionen verbunden ist. „Dies war eine unerwartete, aber entscheidende Entdeckung, die das Team wirklich überrascht hat. Ohne diese grundlegende Entdeckung würden wir immer noch glauben, dass diese beiden Funktionen miteinander verbunden sind. Dann hätten wir jahrelang versucht, neue Wege zu finden, um die Funktion von SMCHD1 zu steigern, indem wir seine Fähigkeit, Gene zu sammeln, erhöhen – was, wie wir jetzt wissen, nicht funktioniert.“
Die Forscher konzentrieren sich stattdessen auf andere Aktivitäten von SMCHD1, die potenziell verstärkt werden könnten, um seine Fähigkeiten zur Genabwehr zu verbessern. „Einige der bedeutendsten wissenschaftlichen Entdeckungen sind auf diese Art von mechanistischen Erkenntnissen zurückzuführen, die unser Verständnis verändern und es uns ermöglichen, die verschiedenen Aktivitäten eines Proteins aufzuschlüsseln, um seine verschiedenen Rollen zu analysieren“, sagte Tapia del Fierro.
„Um Therapeutika gegen SMCHD1 entwickeln zu können, müssen wir die Funktionsweise des Proteins genau verstehen. Wir wissen zwar noch nicht, wie wir die Funktion von SMCHD1 im menschlichen Kontext steigern können, aber wenn wir wissen, was nicht funktioniert, können wir einen Eliminierungsprozess einleiten, der uns dem molekularen Jackpot näher bringt. Jede Entdeckung ermöglicht uns auch ein tieferes Verständnis des komplexen SMCHD1-Proteins – und das ist das Schöne an wissenschaftlichen Entdeckungen.“
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung des Walter und Eliza Hall Instituts. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
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