Histiozytose ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine abnorme Zunahme von Histiozyten wie Makrophagen gekennzeichnet sind. Eine neue Studie identifiziert nun zwei treibende Faktoren – wird die Behandlung jetzt leichter?
Beim Menschen reguliert das SLC29A3-Gen die Funktion der Lysosomen, um das Abfallrecycling in Zellen wie den Makrophagen zu steuern. Dieses Gen kodiert für das lysosomale Protein, das Nukleoside – Abbauprodukte von RNA und DNA – von den Lysosomen zum Zytoplasma transportiert.
Funktionsverlust-Mutationen im SLC29A3-Gen führen zu einer abnormen Nukleosid-Speicherung, was zu einem Spektrum von Erkrankungen führt, die als SLC29A3-Störungen bezeichnet werden. Diese Störungen können sich in Form von pigmentierten Hautflecken, einer Vergrößerung der Leber oder Milz, Hörverlust oder Typ-1-Diabetes äußern. Eine Hauptmanifestation dieser Gruppe von Erkrankungen ist die Histiozytose, die durch die Ansammlung mononukleärer Phagozyten (Histiozyten) in mehreren Organen gekennzeichnet ist. Der molekulare Zusammenhang zwischen der lysosomalen Nukleosidspeicherung und der Histiozytose war jedoch bisher nicht zu erkennen, was die Behandlung dieser Erkrankung zu einer Herausforderung macht.
Einem japanischen Forscherteam ist es nun gelungen, den Mechanismus, der den SLC29A3-Störungen zugrunde liegt, aufzudecken. Ihre Studie wurde im Journal of Experimental Medicine veröffentlicht. Die Ergebnisse beschreiben eindeutig, wie die abweichenden Reaktionen der Toll-like-Rezeptoren (TLR) 7 und TLR8 – Immunproteine, die auf Makrophagen exprimiert werden – die Histiozytose unter den Bedingungen des SLC29A3-Funktionsverlustes antreiben. „Wir haben jetzt aufgedeckt, wie die TLR-Signalübertragung, ein Schlüsselweg der angeborenen Immunantwort, zur Histiozytose bei SLC29A3-Erkrankungen beiträgt“, bemerkt Prof. Kensuke Miyake vom Institute of Medical Science der Universität Tokio und Hauptautor der Studie.
Krankheitserreger, die von Makrophagen verschlungen werden, werden in den Lysosomen abgebaut. Der Abbau der pathogenen RNA führt zur Bildung von Nukleosiden, die von TLR7 und TLR8 wahrgenommen werden können. Angesichts der Tatsache, dass SLC29A3-Mutationen zu einer abnormen Speicherung von Nukleosiden in Lysosomen führen, stellten die Autoren die Hypothese auf, dass die konstitutive Aktivierung von TLR7 und TLR8 durch Nukleoside bei SLC29A3-Erkrankungen eine Rolle spielen könnte. Sie testeten diese Hypothese an Mäusen, denen dieses Gen fehlte. Während Slc29a3-/- Mäuse eine signifikante Nukleosidakkumulation und Histiozytose aufwiesen, verschwand der letztere Phänotyp, wenn das TLR7-Gen ausgeschaltet wurde (d. h. in Slc29a3-/-Tlr7-/-Mäusen). Dies zeigte, dass die Histiozytose, die durch SLC29A3-Mutationen entsteht, von TLR7 abhängig ist.
Die Ergebnisse zeigten auch, dass TLR7 in Slc29a3-/--Mäusen während der überschüssigen lysosomalen Nukleosideinlagerung die Proliferation und Reifung einer Untergruppe von Makrophagen fördert. Ähnliche Ergebnisse wurden bei von Patienten stammenden Monozyten mit einer SLC29A3-Mutation beobachtet. Diese Monozyten wiesen nach Stimulation mit dem Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (M-CSF), einem Makrophagen-Überlebensfaktor, eine höhere Überlebensrate und Proliferation auf als Monozyten von gesunden Probanden. Interessanterweise wurde diese erhöhte Überlebensrate und Proliferation abgeschwächt, wenn TLR8 gehemmt wurde; menschliche Monozyten reagieren auf Nukleoside mit TLR8 und nicht mit TLR7.
Prof. Takuma Shibata, Erstautor der Studie, erklärt: „Vereinfacht gesagt, führen Mutationen in SLC29A3 zu einer Anhäufung von Nukleosiden in Makrophagen. Diese Nukleoside aktivieren TLR7 und TLR8, und diese übermäßige TLR-Antwort führt zu einer übermäßigen Vermehrung und Anhäufung von Makrophagen“. Miyake fügt hinzu: „In gewisser Weise zeigen unsere Ergebnisse, dass SLC29A3 als negativer Regulator der TLR7/8-Antwort in Zellen des angeborenen Immunsystems wirkt.“
Die Studie der Gruppe um Miyake und Shibata beantwortet eine Frage auf dem Gebiet der angeborenen Immunologie. „TLR7 und TLR8 könnten als therapeutische Angriffspunkte für SLC29A3-Erkrankungen dienen, was im Hinblick auf die Entwicklung neuer therapeutischer Maßnahmen für diese Erkrankungen sehr vielversprechend ist. Darüber hinaus können die Ergebnisse auch den Weg zum Verständnis der pathogenen Mechanismen anderer Erkrankungen ebnen, die mit Makrophagenproliferation und -akkumulation einhergehen“, so Miyake abschließend.
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung des Institute of Medical Science, University of Tokyo. Hier findet ihr die Originalpublikation.
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