Forscher haben erfolgreich eine Genom-Editierungstechnik genutzt, um die seltene und tödliche genetische Krankheit CD3 delta zu behandeln. Die DNA-Reparatur könnte Betroffenen langfristig zur Selbstheilung verhelfen.
CD3 delta ist ein schwerer, kombinierter Immundefekt – kurz SCID – der eine Mutation im CD3D-Gen verursacht. Dies verhindert die Produktion des CD3 delta-Proteins, das für die normale Entwicklung von T-Zellen aus Blutstammzellen erforderlich ist. Ohne T-Zellen sind Neugeborene nicht in der Lage, Infektionen abzuwehren, weshalb die meisten Betroffenen ohne Behandlung innerhalb der ersten zwei Lebensjahre versterben. Derzeit ist die Knochenmarktransplantation die einzige verfügbare Therapieoption – doch das Verfahren ist mit erheblichen Risiken verbunden.
Ein Forscherteam zeigte nun in einer neuen Studie, dass durch Base Editing – eine Genom-Editierungstechnik – die Mutation, die CD3 delta SCID verursacht, in Blutstammzellen korrigiert werden kann. Das Base-Editing ermöglicht es Wissenschaftlern, Mutationen einzelner Nukleotiden der DNA zu korrigieren. Während andere Gen-Editing-Verfahren wie CRISPR-Cas9 beide Stränge des Chromosoms durchschneiden, um DNA-Veränderungen vorzunehmen, wird beim Base Editing eine DNA-Base chemisch in eine andere umgewandelt und das Chromosom bleibt intakt. Durch den Nukleotid-Austausch wird dann die Fähigkeit der Stammzellen, T-Zellen zu produzieren, wiederhergestellt.
Da die Krankheit sehr selten ist, stellte die Beschaffung von Patientenstammzellen für die Wissenschaftler eine große Herausforderung dar. Nach einigen Versuchen gelang es den Forschern jedoch durch die Spende von Blutstammzellen eines Betroffenen, einen Base-Editor zu finden, der die krankheitsverursachende Genmutation hocheffizient verwandelte: In drei Laborexperimenten korrigierte der gefundene Basis-Editor durchschnittlich fast 71 % der Stammzellen des Patienten. Anschließend testete das Team, ob aus den korrigierten Zellen auch die nötigen T-Zellen entstehen können. Dazu verwendeten sie künstliche Thymusorganoide – aus Stammzellen gewonnene Gewebemodelle, die die Umgebung des menschlichen Thymus nachahmen.
Und tatsächlich: Als die korrigierten Blutstammzellen in die künstlichen Thymusorganoide eingebracht wurden, produzierten sie voll funktionsfähige und reife T-Zellen. „Da das künstliche Thymusorganoid die Entwicklung von reifen T-Zellen so effizient unterstützt, war es das ideale System, um zu zeigen, dass das Base-Editing den bei dieser Krankheit auftretenden Defekt beheben kann“, erklärt Erstautorin Dr. Gloria Yiu.
In einem letzten Schritt untersuchte das Team die Langlebigkeit der korrigierten Stammzellen, indem sie einer Maus die Stammzellen transplantierten. Die korrigierten Zellen blieben vier Monate nach der Transplantation erhalten. Dies deutet daraufhin, dass das Base-Editing die Mutation auch in echten, sich selbst erneuernden Blutstammzellen korrigiert hatte. So könnten die korrigierten Stammzellen in Zukunft langfristig für eine überlebenswichtige T-Zellen-Produktion bei Patienten sorgen.
Dieser Text basiert auf einer Pressemitteilung der University of California – Los Angeles Health Sciences. Die Originalpublikation findet ihr hier und im Text.
Bildquelle: Kelly Sikkema, unsplash
