Schwerwiegende Darmpermeabilitätsdefekte sind mitverantwortlich für diabetischen Retinopathie. Forscher haben nun herausgefunden, woran das liegt – uns sind auf eine mögliche Behandlung gestoßen.
Diabetische Retinopathie ist eine der Hauptursachen für Erblindung bei amerikanischen Erwachsenen. Doch die Ursache scheint im Bauch zu liegen – hauptsächlich ein undichter Dünndarm, der die Barriere zwischen Darmbakterien und dem Blutsystem schwächt, sei schuld an der Erkrankung. Zu diesem Ergebnis kommen Forscher im Rahmen einer Studie, die sie in der Zeitschrift Circulation Research veröffentlicht haben.
Um die Mechanismen zu untersuchen, die der diabetischen Retinopathie zugrunde liegen, verwendete die Forscher Blut von Menschen mit Typ-1-Diabetes sowie ein Mausmodell mit Typ-1-Diabetes. Die Ergebnisse zeigen einen Weg auf, den Augenschaden möglicherweise zu verhindern oder sogar rückgängig zu machen.
„Unseres Wissens nach stellt diese Studie erstmals dar, dass eine Störung der Darmbarriere mit der Pathogenese der diabetischen Retinopathie in Verbindung gebracht wird und ein direkter Zusammenhang zwischen Darmleckagen und dem Schweregrad der Retinopathie bei Menschen mit Typ-1-Diabetes besteht“, sagte Maria Grant, Leiterin von das Forschungsteam und Professor an der University of Alabama in Birmingham Department of Ophthalmology and Visual Sciences.
Bekannt war bisher, dass Typ-1-Diabetes das systemische Renin-Angiotensin-System (RAS) dysreguliert. Ein wichtiges RAS-Enzym ist Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2). Der Verlust von ACE2 bei Diabetes aktiviert die vasodeletäre RAS-Achse und verringert die vasoprotektive RAS-Achse. Interessanterweise sind diabetische Mäuse, die mit einem modifizierten Darmbakterienstamm von Lactobacillus paracasei gefüttert wurden, vor dem Fortschreiten der diabetischen Retinopathie geschützt. Die Darmbakterien wurden derweil insofern modifiziert, alsdass sie menschliches ACE2 produzierten – schließlich war bekannt, dass ein Mangel an ACE2 im Darm die Darmpermeabilität und systemische Entzündungen erhöht.
Im Rahmen der Humanstudien wurden Menschen mit Typ-1-Diabetes mit Kontrollpersonen verglichen. Die Probanden mit Typ-1-Diabetes wurden weiter in drei Gruppen stratifiziert: keine diabetische Retinopathie, nicht-proliferative diabetische Retinopathie und die schwerwiegendere Erkrankung, die als proliferative diabetische Retinopathie bezeichnet wird.
Durch die Messung bestimmter Immunzellen und Biomarker im Blut, einschließlich mikrobieller Antigene im Darm, stellten die Forscher fest, dass menschliche Probanden mit Retinopathie ein fehlreguliertes systemisches RAS und schwerwiegende Darmpermeabilitätsdefekte aufwiesen, die Komponenten sowohl der adaptiven als auch der angeborenen Immunantwort aktivierten. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine Zunahme des Schweregrades der diabetischen Retinopathie mit erhöhten Werten von Biomarkern für die Darmpermeabilität und einem mikrobiellen Antigen im Darm korreliert. Dazu gehörten erhöhte Spiegel von Angiotensin II, dem RAS-Hormon, das die vasodeletäre RAS-Achse aktiviert.
Unter Verwendung des Typ-1-Diabetesmodells der Akita-Maus gaben die Forscher den Mäusen zunächst den ACE2-produzierenden Lactobacillus paracasei oral – beginnend mit dem Einsetzen von Diabetes. Diese probiotische Behandlung verhinderte den Verlust von Darmepithel-ACE2, der typischerweise bei Akita-Mäusen auftritt, und vor allem verhinderte sie eine Schädigung der Darmepithel- und Endothelbarriere. Es senkte auch den zu hohen Blutzuckerspiegel. Als die orale Behandlung mit ACE2-produzierendem Lactobacillus paracasei bis sechs Monate nach Feststellung des Diabetes ausgesetzt wurde, kehrte diese verzögerte Behandlung die Dysfunktion der Darmbarriere und die diabetische Retinopathie um, die sich bereits bei den Mäusen gebildet hatte – einschließlich einer Verringerung der Anzahl an beschädigten Kapillaren in der Netzhaut.
Grant und Kollegen fanden auch Hinweise auf mehrere Mechanismen, die zur ACE2-reduzierten Darmbarriereschädigung und zur ACE2-Senkung des Blutzuckers beitrugen. Um die Ergebnisse des Akita/ACE2-produzierenden Lactobacillus paracasei-Modells zu validieren, erstellten sie ein zweites Modell – einen genetisch veränderten Akita-Stamm, der menschliches ACE2 in Epithelzellen des Dünndarms überexprimiert.
„Die Bedeutung der Arbeit besteht darin, dass wir gezeigt haben, dass dysreguliertes intestinales RAS zur Translokation von Darmmikroben-Antigenen in das Plasma führt“, sagte Grant. „Diese bakteriellen Peptide aktivieren das Endothelium über Toll-like-Rezeptoren und erzeugen ein entzündliches Endothelium, das stark an der Pathogenese von Gefäßerkrankungen, einschließlich diabetischer Retinopathie, beteiligt ist. Wir haben den Verlust der Darmbarrierefunktion bei menschlichen Probanden mit Typ-1-Diabetes unter Verwendung von Darmbarriere-Biomarkern nachgewiesen, und diese Erhöhung der Permeabilität war mit einer Aktivierung der aus dem Darm stammenden Immunzellen verbunden.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der University of Alabama at Birmingham. Die Originalpublikation haben wir euch hier und im Text verlinkt.
Bildquelle: Amber Weir, unsplash