In der Theorie der „antigene Erbsünde“ produziert der Körper hartnäckig nur Antikörper gegen den ersten Virusstamm, dem er ausgesetzt war. Forscher konnten das Prinzip nun erstmals im Labor nachweisen.
Unser Immunsystem reagiert am stärksten auf die Virusstämme, denen wir in unserer Kindheit begegnet sind. Wissenschaftler nennen das die antigene Erbsünde (engl.: Original Antigenic Sin, OAS) – der erste Kontakt des Körpers mit einem Virus wie Influenza oder COVID-19 ist die „Erbsünde“, die die Immunreaktion gegen neuere Stämme für immer verzerrt. Nach der OAS-Theorie würde unser Körper, egal wie viele Grippeimpfungen oder Corona-Auffrischungen wir erhalten, hartnäckig darauf bestehen, müde Antikörper gegen einen vergangenen Virusstamm zu produzieren.
Eine neue Studie liefert nun einige der bisher eindeutigsten Beweise dafür, wann OAS auftritt und wann nicht und klärt, wie dieses ansonsten undurchsichtige Phänomen bei Untersuchungen im Labor tatsächlich funktioniert. Die in Nature veröffentlichten Ergebnisse könnten weitreichende Auswirkungen auf die Entwicklung von Grippe- und Corona-Impfstoffen haben.
„Unser Ziel war es, die grundlegenden Prinzipien zu verstehen, die der OAS zugrunde liegen, damit Forscher, die diese Impfstoffe herstellen, die möglichen Auswirkungen im Auge behalten können“, sagt Gabriel D. Victora von der Rockefeller University. „Mit einer neuartigen Technik legen wir die Grundlagen dafür, wie OAS aus einer experimentellen Perspektive betrachtet werden sollte, und beantworten eine Frage, die wir für die Entwicklung von Impfstoffen für entscheidend halten.“
OAS wurde erstmals in den 1950er Jahren von Thomas Francis Jr. beschrieben, einem Virologen, der den ersten menschlichen Grippestamm in den USA isolierte. Der Sohn eines presbyterianischen Pfarrers wählte eine ausgesprochen religiöse Terminologie, um seine Frustration über die Tendenz des Immunsystems auszudrücken, sich auf das erste Antigen zu prägen, auf das es stößt, sogar zu seinem eigenen Nachteil. „Francis erkannte, dass man das Alter einer Person anhand ihrer Antikörper gegen Grippe herausfinden kann“, sagt Victora. „Die stärksten Antikörper sind in der Regel gegen die Stämme vorhanden, die im Umlauf waren, als die Person noch jung war. Ob man ihn liebt oder hasst, der Begriff hat sich eingebürgert und ist zu einem festen Bestandteil in Gesprächen über Virusimpfungen geworden.“
Wenn OAS wirklich wahr wäre, wäre es für ein Impfprogramm schwierig, den Widerstand des Körpers gegen Veränderungen zu überwinden. Wenn der Körper durch saisonale Impfstoffe einem neuen Grippestamm ausgesetzt wird, würde er einfach wiederholt seine ursprüngliche Kohorte von B-Zellen wiederverwenden und die Bildung neuer Zellen unterdrücken. „Nach der OAS-Idee wäre der Körper nicht in der Lage, neue Immunantworten auf sich entwickelnde Varianten eines Virus zu entwickeln, weil er von dem ersten Stamm abhängig wäre“, sagt Victora.
Trotz eines halben Jahrhunderts epidemiologischer Beweise für dieses frustrierende Phänomen erwies es sich jedoch als schwierig, das genaue Ausmaß der OAS in einer Laborumgebung zu messen. „Es war nicht einfach, gute experimentelle Daten über OAS zu gewinnen“, sagt Victora. „Frühere Experimente haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt – manchmal sehen die Forscher es, manchmal nicht.“
Um OAS und seine Auswirkungen auf saisonale Impfstoffe und Auffrischungsimpfungen besser zu verstehen, entwickelten Victora und Kollegen das molekulare Fate-Mapping, eine Technik, die es dem Team ermöglichte, alte Antikörper im Serum eindeutig von neuen zu unterscheiden. Anschließend setzten sie Mäuse einer Impfung nach der anderen aus und verfolgten dabei die Entwicklung jedes einzelnen Antikörpers. Die Ergebnisse bestätigten experimentell, dass die Mäuse bei gleichbleibendem Antigen sozusagen süchtig nach den ersten B-Zellen waren, die sie produzierten, und dass diese B-Zellen die Bildung neuer B-Zellen verhinderten, die auf neue Bedrohungen reagieren sollten. „Wir schätzen, dass die Mäuse 55-mal mehr neue Antikörper gebildet hätten, wenn ihre alten Antikörper nicht da gewesen wären, um die Bildung neuer Antikörper zu unterdrücken“, sagt Victora.
Oberflächlich betrachtet scheinen diese Ergebnisse darauf hinzudeuten, dass saisonale Impfungen und Auffrischungsimpfungen sinnlos sind. Der Körper ist dazu verdammt, B-Zellen zu produzieren, die auf die erste Corona- oder Grippe-Exposition eines jeden Menschen abgestimmt sind und die Impfungen gegen neue Stämme ignorieren oder sogar unterdrücken.
„Aber es gibt einen Haken“, sagt Victora. Wenn die Auffrischungsimpfung ein Antigen enthält, das sich ausreichend vom ursprünglichen Antigen unterscheidet, tritt OAS ins Abseits. Tatsächlich konnten Victora und Kollegen bei Mäusen, die mit verschiedenen Influenzaviren und SARS-CoV-2-Stämmen infiziert waren, nachweisen, dass das 55-fache Defizit auf ein überschaubares Dreifaches sinkt, sobald die beiden Antigene auch nur ein paar Aminosäuren voneinander entfernt sind. „Diese Arbeit liefert ein grundlegendes Verständnis für die Art und Weise, wie B-Zellen auf eine Reihe von Auffrischungsimpfstoffen reagieren, und unterstreicht den Einfallsreichtum und die Anpassungsfähigkeit des Immunsystems“, sagt Erstautor Ariën Schiepers, Doktorand in Victoras Labor und Erstautor der Studie. „Wenn wir mit einer Antigenvariante boostern, sehen wir neue, variantenspezifische Antikörper, die die Unterwanderung von OAS ermöglichen.“
Obwohl sich die Ergebnisse auf Mäuse beschränken, vermutet Victora, dass die Botschaft universell sein könnte. Sollte sich der Trend auch beim Menschen fortsetzen, würden die Ergebnisse des Teams bedeuten, dass eine Auffrischung gegen einen neuen Stamm von SARS-CoV-2 dann am meisten Erfolg verspricht, wenn sich der neue Stamm ausreichend von dem unterscheidet, der durch den vorherigen Impfstoff abgedeckt wurde – was übrigens bei den bivalenten Corona-Impfstoffen, die derzeit klinisch eingesetzt werden, eindeutig der Fall ist. „Es kann gut sein, dass man mit der Aktualisierung der Impfstoffe warten muss, bis sich das Virus ausreichend unterscheidet. Das wäre genau der richtige Zeitpunkt, um einen Booster zu entwickeln.“
Dieser Artikel basiert auf einer Pressemitteilung der Rockefeller University. Die Originalpublikation findet ihr hier und im Text.
Bildquelle: Sasha Freemind, unsplash
